清衣江：从屠呦呦联想到人工器官先驱 Kolff
屠呦呦女士获诺贝尔生理学医学奖, 使我想起肾脏学界以及整个医学界的泰斗, Dr. Willem Johan Kolff 。
Dr. Willem Johan Kolff (February 14, 1911 – February 11, 2009) 被称之为人工器官之父。是人工肾脏、人工心脏、人工肺脏的发明者。
Kolff 出生于荷兰Leiden 镇，5兄弟中排行老大。Dr. Kolff 小时候有阅读障碍，曾经和一个木匠一起去周末学校。也许因为这段经历，他动手能力特别强。1938 年， Kolff在当地医学院毕业，随后在Groningen University 内科作实习生。实习期间，一个22岁的病人，急性肾功能衰竭，缓慢地死去。这个病人使他产生了制造人工肾脏的念头。
肾脏是身体的排泄器官，主要的结构是肾小球。肾小球就是一堆毛细血管。毛细血管壁可以说是一层半透膜。血液流经肾脏，水、小分子包括代谢废品、电解质，从管壁滤过。然后流经肾小管结合管，99%的水分电解质重吸收，其余排出体外。成年男性，一个肾脏重约125-170克。
肾功能衰竭，病人体内的代谢废物，多余的水分、电解质不能排出，导致死亡。慢性肾衰，肾脏已经完全摧毁，无法恢复。急性肾衰，往往是一过性肾脏功能下降。引起肾衰的疾病往往可以治愈，至少可以控制。肾脏功能也往往恢复正常，或接近正常。如果能够在肾脏功能最低下的几天十几天，用机器行使肾脏功能，病人不但不至于因肾衰而死亡，而且常常恢复正常，包括正常的肾功能。
Kolff 到图书馆搜索资料，找到一篇关于动物血液透析的文章，发表于1913年。作者John Abel是著名的药理学家, 在Johns Hopkins University 任教。
受到启发， Kolff 开始作人工肾脏的实验。香肠肠衣是半透膜。他把香肠肠衣里灌满血液，排掉空气，加入尿素。然后浸入装满盐水的浴缸。5分钟以后，香肠里的尿素都转移到了盐水里。
二战爆发。1940年5月10日，纳粹进攻中立的荷兰。5月15日，纳粹占领荷兰。荷兰政府、王室流亡英国。6月11日，王妃Juliana 远逃到加拿大Halifax。1943年1月19日，在Halifax 加拿大赠送的荷兰飞地上，Juliana生下小王妃Margriet Francisca。 1945年5月8日，二战在欧洲结束。 荷兰王室返回。不久，王妃Juliana 赠送加拿大10万郁金香花球。渥太华从此年年庆祝郁金香节。
纳粹占领初期， Kolff 在Groningen University 的导师，医学系主任Professor Daniels不愿意为纳粹服务，夫妻双双自杀。纳粹指定了一个新的主任。Kolff不愿意在这人手下干事。他离开Groningen University，来到小镇Kampen，在镇上的社区医院工作。同时继续制造人工肾脏。1942年， Kolff 发明了第一个成功的人工肾脏。
身居小镇，又是战争期间。Kolff的人工肾脏，就地取材，因陋就简。36 米肠衣，构成2-2.5平方米的半透膜，一圈一圈绕在床板作的滚筒上，连上五花八门的管道、接头。滚筒只有下部1/4浸入浴缸的透析液里，可以进行交换。透析液的成分是氯化钠，尿素。 还有高浓度葡萄糖以吸收血液的水分。滚筒转动，重力把血液从动脉抽入肠衣。交换后的血液，用水泵送回静脉。水泵的动力，由一个福特发动机提供。其它材料还有缝纫机、德国战斗机铝片等等。
人工肾脏造出来以后，没有经过任何动物实验，直接用于病人。前15个病人都失败了。但是他们至少多活了几天，有的还从昏迷中短暂苏醒。
Kolff 改善了血液抗凝，45年作了第16个病人。病人名叫Maria Schafstad，67岁，是个纳粹分子。镇上很多人要他放弃治疗，让这女人死掉算了。透析了11小时。Maria从昏迷中醒过来，第一句话是：“ 我要和我丈夫离婚”。Maria和丈夫离了婚，又活了6年，死于其它疾病。
随后，Dr. Nils Alwall 改进了Kolff的人工肾脏，把透析管装入密封的不锈钢罐，从而可以施加负压，吸出血液的水分。这是第一个实用的人工肾脏。1946年9月3日，Dr. Nils Alwall给他的病人作了第一个透析。
Maria Schafstad 的治愈，是医学史上的里程碑。Kolff 凭借个人的观察、发明，没有经过动物实验，没有经过临床随机双盲实验，开创了一个治疗肾衰的全新领域。开创了医学/生物医学工程的新时代。
也许一旦肾衰，只有等死。不对照也知道对照的结果是什么，没必要对照。
战后几年， Kolff 没闲着。他制造了几个透析机，免费送给英国、加拿大和美国的同行；完成了在Groningen University 的实习生训练，获得内科Ph. D学位；同时继续在Kampen 行医；在University of Leiden讲课。
荷兰水太浅。1950年，Kolff来到美国。
到美国后，Kolff 把他的人工肾脏设计图，寄给了波士顿Peter Bent Brigham Hospital 的 George Thorn。新一代透析机开始批量生产，商品名Kolff-Brigham Kidney。透析机随之在朝鲜战场广泛使用。
Kolff的研究发明，并不限于人工肾脏。
1956年， Kolff在Cleveland Clinic发明了第一台心肺机，使第一台心脏手术成为可能。他的人工氧气交换膜，至今用于体外循环。
1957年， Kolff 制造了第一个人工心脏，植入一条狗中。狗活了90分钟。
1961年，他设计了主动脉内气囊泵（intra-aortic balloon pump）治疗急性心肌缺血。几年后，主动脉内气囊泵被广泛使用，至今是抢救重危心脏病人的重要手段。
Kolff关于植入性人工器官的文章，被一系列的医学杂志及协会拒绝。
有一次，Kolff 主持美国人工内脏器官协会（the American Society for Artificial Internal Organs ASAIO) 一个学术会议分会场。会前他向这个分会送去摘要，被拒绝。他把发言后的问答，由5分钟改为只问一个问题。所有人发言完毕，他说：会议提前结束，我想Dr. F 是否愿意提几点建议? Dr. F 上台，宣读Kolff 的文章，包括一套幻灯片和10分钟的问答时间。
1967年，Kolff 离开Cleveland Clinic, 来到University of Utah，主管人工器官部门。部门由175个内科医生，外科医生，工程师，化学家，及其它专家组成。部门有若干项目。Kolff规定，项目的人工器官，以项目负责人姓氏命名。
Kolff继续改善他的人工心脏。此后十几年中，将人工心脏植入小牛公牛中，植入后生存时间越来越长。与此同时，继续改善人工肾脏。1975年，他引入可携式人工肾脏，重量8磅， 附加一个18磅的水箱。
1981年，Dr. Kolff向FDA申请将人工器官植入人体。
1982年，第一台人体人工心脏手术成功。手术由他的人马完成。他发明的人工心脏，the Jarvik-7，植入病人Barney Clark体内。Jarvik是他的人工心脏项目负责人。Clark 又作了3次手术，调整设备，替换有缺陷的瓣膜。病人活了112天。在这段时间，他曾经长时间昏迷，多次出血。几次要求让他死亡。最后，Clark 死于多器官衰竭, Jarvik-7一直运行到他生命最后一刻。
Kolff还与Dr. William Dobell合作，研究人工眼睛。
1986年， Kolff正式退休。但是他在University of Utah 的实验室，一直工作到1997年。2005年，94岁时，才完全放弃研究工作。86年后，有什么成果不清楚。
医学，生物医学工程，现在是诊断、治疗不可缺少的部分。Kolff的发明首先证明，机器可以代替人体器官。他的发明，开创了医学、生物医学工程时代。
1990年， Life Magazine 把Kolff 列为20世纪100个最重要的美国人之一。
2002年， Kolff 90岁，获Lasker 奖。评奖委员会说：Dr. Kolff 的 “肾脏血液透析的发明，使肾脏衰竭由一个致命的疾病，变为一个可以治疗的疾病，延长了几百万病人有用的生命。”
2003年，据若干美国研究所估计，从1943年开始， Kolff 的发明使超过2千万人生命得到挽救，恢复，或生活质量极大改善。
Kolff 至少4次被提名诺贝尔奖，最早一次是1947年。终与诺贝尔奖无缘。
Kolff 使我想起屠呦呦。
屠呦呦对发现青蒿素的功劳是什么？
1. 选择了青蒿。为什么选择了青蒿？因为在其他人筛选了4万化合物草药的前提下，又筛选了2千多方药，最后从200多草药中提出380 药品。 排排坐，吃果果，终于排到青蒿。
2. 用乙醚提取青蒿素。乙醚提取有效成分，是药物学的常规方法之一，不是屠呦呦的发明。其它方法无效，自然要试一试乙醚。
从这些功劳，我看不出有什么过人的聪明才智，也看不出有什么理论技术的突破，看不出能够借鉴什么。
讲知识、才能、创造力，屠呦呦与Kolff 相差岂止十万八千里。即使讲贡献，也不是一个数量级。有多少新药，其意义超过青蒿素？青霉素，Captopril, Lipitor? 有多少人，多少发明，能超越Dr. Kolff 的人工肾脏，人工心脏。
人工肾脏、人工心脏之后，有心脏起搏器，有植入性除颤器，有Stent。青霉素之后，有链霉素、红霉素、氯霉素…..。 Captopril 之后，有Enalapril、Ramipril、Lisinopril……。 Lipitor 之后，有 Pravastatin, Zocor, Crestor ……。
青蒿素之后，有谁能根据青蒿素发现的理论、模式，再发现、发明一个抗疟药？
屠呦呦获得诺贝尔奖，Dr. Kolff几次错过。
我对诺贝尔奖委员会很失望。不过，屠呦呦好歹比莫言强。