◇◇新语丝(www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org)◇◇ 　　将科学成就的荣誉归功于科学（三） 　　作者：张功耀 　　三、正确估价青蒿素发明的历史地位 　　“5·23计划”并不是中国历史上的第一个抗疟研究计划。我国最早的抗疟 研究是1940年由陈果夫先生领导的。 　　当时，为东南亚国家提供药物的主要集散地是菲律宾和印度尼西亚。日本军 事当局贯彻“北边观望苏联，实施南进作战”的战略方针之后，这些地方先后被 日本人占领。此前，日本人还占领了我国全部沿海港口城市。我国唯一可以与国 际交往的通道，只有通过印度的港口城市加尔各答，经由中缅边境，进入云南， 再由云南运往内地各大城市。为了孤立中国，截断中国与外界的联系，日本人还 曾一度占领了缅甸。为了确保中国政府的对外联系，蒋介石领导的中国国民革命 军派出远征军赴滇缅边境，与盟军肩并肩地开展了抗击日本人占领的滇缅作战。 由于环境恶劣，参加滇缅战争的中国军队和英美盟军在与日本帝国主义作战的同 时，还必须与蚊子作战。东南亚丛林，蚊子猖獗，由蚊子传播的疟疾经常造成我 军和盟军的非战斗减员。为了抗击日本帝国主义的侵略，为了中华民族的生存， 陈果夫先生在重庆发起并领导了寻求“抗疟特效药”的研究。他依据当时重庆出 版的街头小报的一则报道，捕风捉影地拿常山做实验，取得了中医界自认为“继 麻黄素之后，中国人对西药的又一个重大贡献”。遗憾的是，陈果夫先生主持的 研究并没有成功。当时我国的西医界人士通过分析陈果夫先生所领导的研究小组 发表的实验报告之后指出，这项“常山抗疟研究”，连所执行的技术路线都是 “顺序颠倒”的。 　　最近，坊间发表了一些肆意拔高青蒿素发明的医学意义的文章。他们为了拔 高中国人这项难能可贵的医学成就，刻意抹杀国际医学界在抗疟斗争中所做出的 不懈努力。有的干脆不顾起码的文献支撑，捏造事实进行渲染。仿佛全世界只有 中国人“真能做”（鲁迅对阿Q的讽刺性描写），而世界上其它的药物学家，一 夜之间都成了大草包。其中一则文献这样写道，越南战争以来，“美国投入巨额 资金，筛选了20多万个药物，没有找到理想的药物”。 　　这种渲染从动机到事实都是错误的。 　　自从1880年法国生理学家查尔斯·冉瓦让（Charles Louis Alphonse Laveran，1845－1922）阐明疟疾的疟原虫致病机理，19世纪90年代英国医生诺 斯（Ronald Ross，1857－1932）在印度阐明蚊子叮咬人体而传播疟原虫的致病 渠道之后，人类抗疟斗争就一直在朝三个方向努力。 　　第一个方向：消灭蚊子，剪断疟原虫对人类的传播途径。为此，美国从1947 年启动了“全国灭蚊计划”（National Malaria Eradication Program，NMEP）。 其中还包括后来受到广泛批评的使用DDT灭蚊。由于实行灭蚊计划，蚊子的虫口 密度逐年降低，它有效地抑制了疟疾发病率。2002年，美国全国只报道疟疾病例 1059例，死亡8例。在这些被报道的疟疾病例中，许多是“进口的”，不是在美 国本土滋生出来的。 　　但是，类似的灭蚊计划在非洲却遭遇了失败。在非洲，因为没有足够的DDT， 灭蚊的主要方法是沿袭古老的熏烟，或在水域浸泡一些含植物毒素的草药，或在 蚊子产卵的季节，在水面上洒一层轻油，以图杀死蚊虫的幼虫。但是，非洲人不 讲卫生的陋习根深蒂固，环境状况十分恶劣，这些低效率的灭蚊措施，根本不足 以抵销蚊子的滋生与繁衍速度。所以，非洲的灭蚊措施并没有表现出明显的效果 来。由于灭蚊措施失效，非洲就成了全世界疟疾的重灾区。 　　第二个方向是增强人体免疫。这项工作开始于1967年。至今收效甚微。到 2009年5月，具有抗疟候选意义的疫苗还只有4个方向，2个品种。目前，尚未有 实际应用价值的抗疟疫苗。尽管如此，医学界相信，这仍然是一个非常有意义的 研究方向。 　　第三个方向是开发抗疟新药。20世纪以前，除我们中国人熟悉的奎宁是重要 的抗疟药之外，在欧洲实际上还流行过奎尼丁和Quinimax（尚未有标准汉译）， 也是主要的抗疟药物。在德国，19世纪还流行过由法堡（Charles Warburg）医 生配制的法堡酊（Warburg's Tincture）。这也是一种很好的抗疟药。自从上个 世纪30年代发明氯喹以后，抗疟武库的武备陆续有所增加。其中，在第二次世界 大战期间发明的有氯胍，越南战争期间发明的有甲氟喹（比屠呦呦萃取到青蒿素 早8年）。到目前为止，包括青蒿素在内，抗疟武库的武备已经增加到了13件。 所谓“美国投入巨额资金，筛选了20多万个药物，没有找到理想的药物”的说法， 并不符合事实。 　　从以上分析我们可以清醒地看出，发明青蒿素只是人类抗疟史的续写成果之 一。因为中国人发明了青蒿素，而沾沾自喜、傲视人类在抗疟斗争中做出的种种 努力，和业已取得的全部成果，是完全错误的。固守这个错误，将阻碍我们在药 物学领域继续前进。 　　制药工业原本是一个晚期的工业。虽然早在公元754年在巴格达就已经出现 了专门化的药店和职业化的药剂师，但是，工业化制药是从19世纪才开始的。即 使如此，起步阶段的制药工业所生产的药，全是初始原材料物理性的精加工，无 非生产一些植物粉末、汁液、动物脂肪，当然还有一些丹药、酊剂、膏药之类， 完全没有符合现代化学药物或生物药物标准的药物。20世纪30年代，用工业化方 法生产青霉素和胰岛素，现代意义上的制药工业才真正地开始起来了。 　　与西方工业化国家相比，我国起步阶段的医药工业并不落后。1117年，在河 南开封出现的熟药所，就是我国最早以原材料物理加工为业，集生产和销售为一 体的制药厂。20世纪初，这种以物理加工为特征的制药工业，与西方工业化国家 仍然处在相同的起跑线上。像万金油、十滴水、风油精、仁丹，其物理加工水平， 还是很不错的。洋务运动当中，一些洋人投资在我国创办了几家制药厂，如英国 人办的老德记和屈臣氏，德国人办的科发药房，美国人办的兜安药房，都是很有 名的，其加工能力也是与国际水平基本持平的。 　　此后不久，中国人发现，西洋的药品生产与中国古代的中成药生产没有太大 的不同，加上那个时候全球都还没有药品专利意识，于是，一些中国人也纷纷模 仿洋药厂，开办了一批中资制药厂。粱培基药厂（1902）、唐拾义药厂(1902）、 和平制药公司(1917)就是这样建立起来的。遗憾的是，这些制药厂从建立伊始就 表现出了一种先天性的不足。他们既没有像现在的某些制药厂那样，照搬照抄 《圣惠方》《本草纲目》去生产所谓的“中成药”，也没有能力去研发自己的新 药，于是就拿着西洋进口的特效药，改头换面去生产“中国特色的西药”，如， 将进口的奎宁制成“发冷丸”；用西方药商萃取的山道年制成“疳积饼”或“疳 积散”；用阿斯匹林加上非那西汀合在一起制成“止痛散”；等等。更加值得一 提的是，这种制药习惯，沿袭到今天，依然没有多大改变。 　　我们必须实事求是地指出，这种制药习惯在20世纪30年代以前，西方也是如 此。但是，自从发明青霉素和胰岛素之后，以批量化生产化工产品或生物产品的 制药工业蓬蓬勃勃地兴起来之后，国际上的制药工业就面貌一新了。即使如此， “药片”这个概念在30年代，也还没有形成。当时的工业化药剂，主要是粉剂和 水剂，没有片剂。 　　遗憾的是，正当西方制药工业在30年代发生根本性转折的时候，中国却遭遇 了日本人的侵略。从那以后，中国的制药工业便不再能够跟上世界前进的步伐了。 　　1949年全国大定以后，我国的制药工业不但没有进步，反而出现了长达30年 的大倒退。中药厂风起云涌，泛滥成灾。西药厂则一落千丈，日暮途穷。就连仁 丹、十滴水、万金油这样的老产品生产都大不如以前了。文化大革命当中，就连 县团级领导干部要打青霉素，也都没有办法保证。农村合作医疗看上去很便宜。 可是，在农村合作医疗看病，连紫药水、红汞、酒精都经常断货。在这种背景下， 国家只好推行“一把草药，一根银针”治病。一个酒精棉球用好几次，用盐水代 替酒精消毒，在文化大革命当中可以说是见怪不怪，司空见惯。文化大革命结束 以后，虽然百乱待理，但在对“四人帮”的清算中，并没有将“四人帮”对我国 医疗卫生事业的破坏揭批彻底，除恢复了“处方权”，废除了自1954年以来的 “白纸处方”之外，“四人帮”在医疗卫生领域几乎所有错误的东西都原封不动 地保留下来了。直到1981年，邓小平发现这样下去不行，才提出了“基本药物要 有所保障”，重启中国的医药工业的战略设想。客观地说，由于我国精细化工工 业的长期落后，这个重启我国医药工业的战略构想，并没有真正落到实处。由于 在许多中国人看来，中药也能治病，且不需要精细化工作为工业化生产的支撑， 于是中药厂在重启我国医药工业的进程中可谓“风景这边独好”，终至现在大有 泛滥成灾的味道。但是，不管怎样，由于邓小平的倡导，我国制药工业终于走出 了倒退的低谷，出现了一些转机。 　　然而，由于我国没有跟上30年代制药工业大转折的步伐，加上1949年以后我 国制药工业长达30年的大倒退，使得我国现在的制药工业相当落后。据我本人判 断，按照当前状况，与美国、瑞士、德国、英国这样一些制药的龙头工业化国家 相比，我国的制药工业至少落后70年。我说“落后70年”，不是基于过去，而是 基于未来做出的判断。其含义是，即使我国从现在开始，按照当前状况再追赶70 年，也未必能够达到人家现在的水平。在生物制药领域，我估计再花一百年，我 国也未必能赶上人家现在的水平。更加令人担忧的是，现在我国制药工业的观念 还很落后。“不干不净，吃了没病”和“雷公炮制”之类，在我国制药行业依然 在流行，而且根深蒂固。“生物制药”的观念甚至与国际社会背道而驰。国际社 会理解的生物药是指以蛋白质（含抗体）、核酸、活体微生命（包括病毒和细 菌）、生血因子、血栓溶解剂、激素、干扰素、白介素、疫苗、单克隆抗体、癌 细胞坏死因子，而我们国家最新建立的“生物药厂”居然在那里培植冬虫夏草、 饲养癞蛤蟆和蝎子、种人参，生产虎骨酒和狗皮膏药之类。 　　到2009年，全球生物药剂专利药已经达到34527个，其中没有一个是中国人 发明的。目前，已经被世界卫生组织列入药品目录的罕用药已经接近20000个， 常用药更是不计其数，其中，中国人做出的贡献只有两个，一个是三氧化二砷， 一个就是青蒿素。1995年到2004年，全世界注册新药941个，其中属于全新分子 实体的药物311个，其余为“仿制药”（即“Me-too”药），其中没有一个是中 国人研发出来的。美国的辉瑞、瑞士的诺华、德国的拜尔、英国的葛兰素史克， 年药品生产产值都在430亿美元以上。其中，美国的辉瑞公司2006年的总产值就 达到了678亿美元，净收入193.37亿美元。2009年，我国4000多家制药企业，总 共完成工业总产值是10048亿元人民币，只相当于2.2个辉瑞公司。瑞士全国只有 970万人口，一家诺华公司的年药品生产总值就是533.24亿美元。即使这样，最 近还有报道说，中国制药企业生产的药，“三分之一是假药”。一万亿产值中， “三分之一是假药”，这是什么概念？难道不值得我们深思么？在“真药”里边， 很大一部分是国际社会根本不承认的中成药。中国的制药工业究竟是什么状况， 岂不是触目惊心的么？进入21世纪以来，全世界平均每年推出全新分子实体药是 22.9个。拥有占世界五分之一的人口和“光辉灿烂”五千年文明史的泱泱大国， 花了将近40年时间才推出一个青蒿素，这又有什么可值得大吹大擂、沾沾自喜的 呢？ 　　在本文第二部分，我已经明确指出过，中国的《5·23抗疟计划》是在奎宁 和喹诺酮类抗疟药面临耐药性的背景下出笼的。值得重视的是，青蒿素发明出来 以后，青蒿素抗疟导致的疟原虫耐药性依然存在。临床观察显示，单独使用青蒿 素治疗疟疾的复发率超过了70％。而且，复发后的疟疾比原发性的疟疾更难治愈。 通过国际医学界的共同努力，基本弄清了它的复发机制。它仿佛是青蒿素将疟原 虫制服之后，由于疟原虫的“僵尸”没有及时地从人体中清除掉，这些疟原虫 “僵尸”又复活了。并且，这些“复活的僵尸”不但能够继续为害原来受到侵害 的人体，而且它们的致病能力更强大。 　　依据这个原理，要确保青蒿素的疗效得到巩固，必须清除疟原虫“僵尸”。 为解决这个问题，世界卫生组织发明了基于青蒿素的联合用药疗法，即ACT疗法。 ACT疗法共有六种配药方案。它们都是以青蒿素及其衍生物为基本用药的，其余 则配以阿莫地奎、甲氟奎、磺胺多辛、氯喹、哌喹、二哌奎，等。遗憾的是，这 个ACT疗法只取得了短暂的成功。最近的观察表明，这个ACT疗法在柬泰边境地区 再次表现出了疟原虫的耐药性。除柬泰边境之外，被世界卫生组织深度怀疑和严 密监视的地区，还有大湄公河流域。这样一来，青蒿素抗疟成果就变得比我们想 象的还要脆弱了。 　　针对青蒿素而至疟原虫的耐药性，2010年，世界卫生组织的100多位专家联 合起草了《全球青蒿素耐药性限制计划》，以图限制疟原虫的青蒿素耐药性扩散 到大湄公河流域以外的地区。这个计划已经公布。陈冯富珍女士还为它做了一篇 《前言》。这对于科学地使用青蒿素，以维护全人类的生命安全来说，无疑是一 个福音，但对于刚刚获得一项具有世界先进水平的中国人民来说，则无异于一瓢 灌顶的凉水。 　　但愿这一瓢凉水能够让大多数中国人清醒起来。否则，一个热昏的中国永远 也不可能对世界做出真正的贡献！ (XYS20111201) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org)◇◇