◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys1.dyndns.org)(xys888.dyndns.org)◇◇ 　　《中国食品学报》刊登论文《褪黑激素新论》提出：将褪黑激素批为保健食 品值得商榷 　　舒阳 中国食品报 (2002.07.26) 　　本报讯(记者舒阳) 新一期《中国食品学报》刊登了中山大学生命科学学院 袁建平、王江海两位博士发表的论文，题目为《褪黑激素新论》。论文作者在查 阅、研究大量有关褪黑激素最新科学文献的基础上，对褪黑激素改善睡眠的流行 说法提出置疑，并指出了长期服用褪黑激素潜在的安全性问题。他们认为，将合 成褪黑激素批准为保健食品的做法值得商榷。　　 　　合成褪黑激素作为膳食补充剂曾一度在美国受到众多消费者追捧，就在褪黑 激素在美国市场大行其道之时，美国科学界的一场科学大讨论使这股热浪迅速降 温。然而近三四年来，褪黑激素作为保健食品迅速登陆中国市场，目前已有以脑 白金为首的数十种品名各异的褪黑激素产品跻身于保健食品的货架，并正在成为 百姓送礼"佳品"。与此同时，越来越多的中外学者对褪黑激素作为保健品如此滥 用深表忧虑。　　 　　《褪黑激素新论》的作者认为，由于服用褪黑激素的功效和副作用尚未定论， 且合成褪黑激素中含有对人体可能有害的微量化学物质，因此将合成褪黑激素批 准为保健食品的做法有待商讨，至少目前这样做还缺乏科学依据。(详见今日本 报A4版) 　　褪黑激素有新说 　　中山大学生命科学学院 袁建平 王江海 (2002.07.26中国食品报) 　　编者按：近年来，有关褪黑激素(商品化的产品有"脑白金"等)的一些新的研 究成果在国际学术刊物上频频出现，科学家们对褪黑激素提出了诸多新的理论。 新的研究成果对褪黑激素持何见解？褪黑激素与睡眠究竟有着怎样的联系？合成 褪黑激素与人体分泌的褪黑激素 有什么区别？长期服用褪黑激素的安全性如何？ 在新出版的《中国食品学报》和将要出版的下一期该学报上，中山大学生命科学 学院袁建平博士等发表的论文《褪黑激素新论》涉及了这些热门话题。论文作者 研读了大量新近发表于国际学术刊物和国际互联网站的科学文献，将研究成果集 纳汇总，发表了这篇论文。通过该论文我们发现，许多新的研究成果与当今流行 "说法"大相径庭。现将《褪黑激素新论》摘编于下，与读者共同探讨。　　 　　目前流行的观点认为，人脑内松果腺分泌的一种主要激素--褪黑激素左右着 人的睡眠，而随着年龄的增长，褪黑激素的分泌量逐渐减少，因而老年人多有睡 眠不足或失眠问题，所以老年人应服用褪黑激素以补充体内褪黑激素的不足，从 而达到改善睡眠、甚至延缓衰老的效果。　　 　　但是，根据已查阅的大量有关褪黑激素的最新科学文献来看，笔者认为褪黑 激素能改善睡眠的说法至少是未经过严格临床验证的；" 褪黑激素不足"的说法 缺乏牢固的科学基础；通过补充合成褪黑激素来改善睡眠的做法缺乏科学依据； 长期服用褪黑激素的安全性问题有待于进一步研究。现将科学界发表的一些新学 说、新观点归纳于此，与读者共同研讨。　　 　　观点1：老年人与年轻人的内在生理节律起搏器周期完全一致，均为24.18 ± 0.04小时，即生理节律起搏器的周期不随年龄而改变；老年人生理节律相位 的提前和清晨早醒的原因不是以前所说的是老化引起生理节律周期的缩短 　　中枢神经的生理节律起搏器对人体起着生物钟的作用，它调节着人体近似24 小时的睡眠/觉醒循环、激素分泌和其他生理功能的节律。核心体温(CBT)、血浆 皮质醇和血浆褪黑激素是用于评价人体生理起搏器相位的3个常用标记变量。　 　 　　过去一直认为，人的生理节律周期与其他物种不同，生理节律周期为13~65 小时，平均为25.2小时，变异系数为30.3％；体温生理节律周期的平均值为25小 时，且随年龄的增加而缩短，从而造成老年人生理节律时相的提前和清晨的早醒。 　　 　　然而，上述认识来自那些暴露在强光下试验者的生理节律周期的测量结果。 哈佛大学医学院Czeisler等在严格控制光照强度的条件下精确测定了健康年轻人 和老年人的褪黑激素、核心体温和皮质醇的内在生理节律，结果表明这三者的内 在生理节律是高度一致的；中枢生理节律起搏器的内在周期非常集中，90 %分布 在24.00~24.35小时。年轻人和老年人的生理节律起搏器的平均周期均为24.18 ± 0.04小时，变异系数分别为0.54 %和0.58 %。上述发现表明，生理节律起搏 器的周期不随年龄而改变；老年人生理节律相位的提前和清晨早醒的原因不是以 前所说的是老化引起生理节律周期的缩短。　　 　　观点2：在1~3岁时，人体内褪黑激素达到一生中的最高峰，以后分泌量开始 下降，青春期后下降已很缓慢，到30岁左右，分泌量不再下降。健康成年人的褪 黑激素分泌水平不随年龄增加而下降 　　褪黑激素的分泌在约20岁前是随年龄变化的。刚出生婴儿体内的夜间褪黑激 素水平很低，甚至低得难以检测。胎儿和婴儿分别通过胎盘和母乳依赖于母亲的 生理节律起搏器而达到其生理节律的调节。2~3个月后，当婴儿体内的褪黑激素 分泌增加到一定量时，才能出现自身的生理节律。1~3 岁婴儿的夜间褪黑激素分 泌量达到一生中的最高峰值，然后分泌量开始下降；青春期逐渐降至最高峰值的 20％左右，接近成年人水平。　　 　　对体内褪黑激素分泌量随年龄变化的现象，有观点认为，与婴儿期相比，儿 童期体内褪黑激素分泌量下降是因身高和体重增加引起的。 "老年人比年轻人体 内褪黑激素的浓度低"的说法还存在争议。有些研究者发现，老年人体内褪黑激 素的浓度比年轻人少20％~80％；而另一些研究者发现，老年人体内褪黑激素的 浓度与年轻人一致，并有证据表明，在30岁之后，体内褪黑激素的浓度不再明显 下降。　　 　　Luboshitzky等测定了66具年龄为16~84岁男尸的松果腺内褪黑激素的浓度， 结果表明，30～60岁的研究对象，其体内白天与夜间褪黑激素的浓度差别明显， 而61~84岁的研究对象，其浓度差别不如前者明显；褪黑激素的分泌不随年龄增 加而下降。　　 　　大多数65~84岁的老年人，血浆内褪黑激素的浓度同年轻人一致。部分人血 浆内褪黑激素的浓度降低可能是松果腺组织部分钙化引起的。松果腺细胞的钙化 由细胞的死亡或退化引起，并使松果腺活性降低。把这些偏低的数据用未钙化的 松果腺组织进行矫正后发现，年龄与褪黑激素分泌量之间的负相关性消失了。可 见，褪黑激素分泌量的减少主要是由松果腺的钙化引起的，而与松果腺的老化无 关。　　 　　观点3：不同个体体内的褪黑激素的浓度存在很大差异，"褪黑激素不足" 的 说法缺乏牢固的科学基础，正如不同钟表的时针有长有短一样，但指针长短并不 影响它每12小时精确地转一圈　　 　　成熟松果腺的形状和大小早在生命的第一年就已定型，但不同个体的松果腺 重量和大小有显著差异，不同个体的松果腺重量明显差异可能是造成褪黑激素分 泌量不同的主因。　　 　　目前尚不清楚人体内褪黑激素的浓度究竟低至多少才会对生理节律产生影响。 Wetterberg等对多个国家国民开展了褪黑激素分泌量的调查，结果发现人体内褪 黑激素的浓度为0.023~0.842 nmol/l，且个体间的差异很大；体重和身高与褪黑 激素分泌量呈负相关；褪黑激素的浓度女性比男性高，北半球人比南半球人高。 褪黑激素分泌量的明显个体差异引出如下问题：人体对褪黑激素的需求是否存在 临界值牽人体生理节律的时相系统对褪黑激素最低分泌量的适应度如何牽只要上 述问题还没有解决，"褪黑激素不足"的说法就没有科学基础。　　 　　观点4：无睡眠障碍的健康老年人，其睡眠/觉醒时相和褪黑激素分泌时相并 不同步，而且这两个时相均比年轻人提前。老年人睡眠紊乱恰好在体内褪黑激素 浓度仍然较高的清晨数小时表现得最为突出，说明褪黑激素的分泌与健康老年人 的睡眠和睡眠障碍没有必然联系　　 　　尽管老年人和年轻人有相同的生理节律周期，但老年人相对年轻人而言则表 现出较早的生理节律时相及较早的晚间睡眠和早晨觉醒，即老年人的生理节律时 相和睡眠/觉醒时相都比年轻人提前。　　 　　哈佛大学医学院以一组无睡眠问题的健康年轻人和健康老年人为试验对象， 研究睡眠时相与褪黑激素分泌的生理节律时相的关系。结果表明，健康老年人的 睡眠/觉醒时相和褪黑激素生理节律时相均比年轻人有所提前。老年人睡眠/觉醒 时间相对夜间褪黑激素的分泌又提早一些，即老年人在觉醒时，其体内褪黑激素 的水平仍较高，表明健康老年人的睡眠/觉醒时相与生理节律时相是不同步的； 而年轻人在刚睡醒时，其体内褪黑激素的水平已经降得很低。　　 　　Duffy等的研究表明，老化过程不仅与睡眠时相和生理节律时相的提前有关， 而且也与睡眠/觉醒循环和生理节律起搏器输出之间内在时相关系的变化相联系。 若能充分揭示人体节律系统与习惯睡眠/觉醒时间之间出现与年龄有关的相对时 相变化的机理，将有助于建立改善老年人睡眠的时间生物学治疗方法。　　 　　老年人生理节律和睡眠时相出现相对位移的一个可能原因，是生理节律起搏 器对环境光暗循环的相位移的响应能力发生了变化。定期的亮光照射能用于治疗 老年人生理节律时相的紊乱。　　 　　随着年龄的增长，睡眠最显著的变化是夜间睡眠时相的提前。除睡眠时相变 化外，老年人的核心体温和血浆内皮质醇节律也相应提前。老化过程不仅与睡眠 时相和生理节律时相的提前有关，而且也与睡眠/觉醒循环和生理节律起搏器输 出之间内在时相关系的变化相联系。由此可对与年龄有关的睡眠/觉醒时相和巩 固期变化做如下的机理推断：睡眠时体内的平衡过程及其与生理节律和同步化过 程的关系发生了与年龄有关的变化。就健康老年人的睡眠而言，褪黑激素节律的 相对时相与睡眠障碍之间没有因果关系。最新的研究结果证明，在老化过程中， 生理节律系统与睡眠/觉醒时相的相互作用发生了变化。 　　进一步的研究还发现，睡眠/觉醒循环的周期与体内褪黑激素的生理节律之 间最大的相位差出现在早晨。在早晨，虽然年轻人与老年人体内褪黑激素浓度下 降的时间没有太大差别，但老年人的觉醒时间偏早，即睡眠／觉醒时相提前了。 因此，在觉醒时刻，老年人比年轻人体内褪黑激素的浓度要高。而老年人睡眠紊 乱恰好在清晨数小时表现得最为突出，且一旦在清晨觉醒，大多难以再入睡，尽 管此时老年人体内的褪黑激素浓度仍然较高。这同"褪黑激素与老年人睡眠紊乱 之间存在因果关系"的假设相矛盾。该发现对于正确理解褪黑激素与老年化有关 的睡眠紊乱之间的关系具有重要意义。　　 　　褪黑激素的分泌与总睡眠时间和睡眠期觉醒(或睡眠疾患)并没有明显的相关 性。用多导睡眠图对老年失眠症患者进行观察，结果表明，补充外源性褪黑激素 不能增加睡眠时间或提高睡眠效率；内源性 褪黑激素的水平与睡眠也无明显的 相关性。研究还表明，脱氢异雄甾酮(DHEA)和皮质醇是两个对神经具有刺激作用 的生理节律激素，对睡眠有重要的影响。　　 　　Kubota等研究表明，光照对生理节律起搏器有着重要影响；这种影响可以直 接反映在睡眠节律和核心体温节律的相位变化上，而不是在褪黑激素的节律上。 　　 　　人们在午餐后常常会发困。这种困倦是一个复杂的现象，而不是睡眠量不足 的简单反映。人体血浆内褪黑激素的浓度在午睡期间并不升高，表明褪黑激素与 午间或白天睡眠无关；午间或白天睡眠的机理也不能用褪黑激素的节律来解释； 与年轻人相比，老年人对午睡有更多的需求，这也说明不能简单地将睡眠同褪黑 激素相联系。　　 　　观点5：由于服用褪黑激素的功效和副作用尚未定论，且合成褪黑激素中含 有对人体可能有害的微量化学物质，因此将合成褪黑激素作为保健品进行推荐的 做法值得商榷，至少目前这样做尚缺乏科学依据。即使某些人(如盲人)确实需要 补充褪黑激素，也应该在用多导睡眠图诊断和对体内褪黑激素浓度测定的基础上， 在医生的指导下将褪黑激素 作为药物服用　　 　　从http://ntp-server.niehs网址上获得了如下信息：因缺乏临床试验和毒 理学资料，褪黑激素在法国被禁止销售；比利时已经限制褪黑激素的销售；英国 医药管理机构已终止褪黑激素的非限制性销售。　　 　　在美国，褪黑激素由膳食增补健康与教育法案(Dietary Supplement Health and Education Act)管理，未经美国FDA认证，各种合成褪黑激素产品的质量、 安全性和功效也不受FDA监管。　　 　　褪黑激素的可能功效和毒副作用一直存在争议。一些研究者发现，在市场上 随机购买的几种褪黑激素商品中含有微量的未知有机化合物。目前市场上销售的 合成褪黑激素纯度一般为97％~99％，有的纯度已高达99％以上。尽管这些产品 的纯度已经很高，但在合成褪黑激素中含有微量杂质仍不可避免。然而，更重要 的问题不在于杂质含量的多少，而在于这些杂质是什么。　　 　　褪黑激素是一种含吲哚环的化合物，其可能的副作用会来自合成过程中形成 的微量副产物。因为褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在分子结构上类似于L-色 氨酸(β-吲哚基丙氨酸)，两者都含吲哚环官能团，且L-色氨酸是合成褪黑激素 的前体。这已引起许多学者的高度关注，同时使人们立刻想起1989年发生在欧美 一些国家的 L-色氨酸保健品的大灾难。　　 　　L-色氨酸是一种氨基酸，曾是失眠症、抑郁症和妇女经前综合征的保健增补 剂。但在1989年秋季，许多曾服用L-色氨酸的消费者，特别是美国、加拿大和欧 洲一些国家的消费者，得了一种急性疾病，其特征是封闭性肌痛和周围血液嗜曙 红细胞增多，症状为剧烈的过敏和炎症，包括剧烈的肌肉和关节疼痛、高烧、虚 弱、手臂和腿肿大、皮疹和呼吸急促。这一病症被称为嗜曙红细胞增多-肌痛综 合征(EMS: Eosinophilia-myalgia syndrome)。许多患者的病症发展为由筋膜炎、 感觉神经及运动神经疾病、肌病和间质性肺炎等相结合的多系统严重疾病。对部 分病人来说，这种病足以致命。1989年爆发的EMS综合征共有1500多人受到感染， 并导致至少37人死亡。随后的研究表明，EMS综合征是因为服用了来自日本Showa Denko公司的含有有害副产物的L-色氨酸。研究显示，在L-色氨酸中至少有6种有 害副产物与这种疾病有关。此外还发现，在另一种膳食增补剂5-羟基-L-色氨酸 (5-HTP)中也含有类似分子结构的有害副产物。　　 　　L-色氨酸中与EMS综合征有关的有害副产物之一(化合物C)是5-羟色氨酸脱羧 醇的异构体。最重要的是，褪黑激素中的微量副产物之一与L-色氨酸中最可能致 病的副产物"化合物E"在结构上非常相似。对3个褪黑激素商品的研究表明，"化 合物E"类似物的含量为0.1%~0.5％；而L-色氨酸中"化合物E"的含量较低，仅为 0.05%~0.1%。在服用褪黑激素的人群中，迄今虽未出现类似EMS综合征，但并不 能说明不存在安全隐患。没有出现类似EMS综合征，这可能仅是剂量和时间问题。 显然，这些研究成果为评估长期服用合成褪黑激素的安全性提供了科学依据。　 　 　　Williamson等对几种合成褪黑激素商品中的化学副产物进行了成分鉴定，发 现了几种可能在褪黑激素合成过程中生成的化学副产物。Naylor等采用高效液相 色谱－质谱技术分析了美国3个商用褪黑激素 中的有害物质，结果表明3种褪黑 激素内均含有相同类型的杂质。高效液相色谱-质谱和核磁共振技术的结合已成 功地将这3种商用褪黑激素中所含的7个副产物进行了鉴别，结果表明其中6个副 产物与L-色氨酸中的副产物类似，而这类副产物是导致嗜曙红细胞增多-肌痛综 合征的罪魁祸首。　　 　　已有报道显示，在大量服用褪黑激素的人群中出现了一些嗜曙红细胞增多的 现象。虽然还未出现因服用褪黑激素引发类似EMS的症状，但研究结果则建议应 严格控制褪黑激素的销售和服用。 　　(参考文献略，有兴趣的读者可参见《中国食品学报》2002年第2卷2、3期) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys1.dyndns.org)(xys888.dyndns.org)◇◇