◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(groups.yahoo.com/group/xys)◇◇ 美国哈佛大学在安徽的基因研究项目 熊蕾 　　从20世纪90年代中期开始，美国哈佛大学公共卫生学院等一些机构在中国开 展了若干基因研究项目，涉及大量的血样采集，引起了国内媒介和公众的关注。 这里公布的材料，或许有助于关心这件事的人们了解一些情况。 　　材料的来源主要是负责这些项目的哈佛大学公共卫生学院副教授徐希平博士 向美国国家卫生所(NIH)申请资助的文书，他与他人联名发表的论文，以及美国 媒介的相关报道。这些材料全部是公开的，可以从互联网上获得，也可以向NIH 信息自由办公室(Freedom of Information Agency)直接索取。 　　NIH资助徐希平的项目有多少？ 　　截止到2001年1月，中国国家遗传资源办公室批准的由徐希平领导的哈佛大 学等美国机构在中国进行的国际合作项目共三项，即：“血压对食盐摄入易感性 及其机制研究”，“吸烟、尼古丁成瘾及其遗传易感性研究”和“与冠心病及骨 质疏松症有关的中间表型的生态遗传学研究”。 　　但是，NIH网站上列出的2000年财政年度徐希平作为首席科学家获得该机构 资助的项目共有9个，即： 　　高血压及其中间表型的遗传因素(GENETICS OF HYPERTENSION AND ITS INTERMEDIATE P HENOTYPES，706,748美元)；骨殖疏松症的遗传流行病学 (GENETIC EPIDIMOLOGY OF OSTEOPO ROSIS，761,611美元)尼古丁成瘾易感性的 遗传因素(GENETICS OF NICOTINE ADDICTION VUL NERABILITY，595,516美元)； 内分泌失调对生殖的影响(ENDOCRINE DISRUPTION AND REPROD UCTIVE OUTCOMES， 140,378美元)；哮喘病基因发现中的定位候选基因(POSITIONAL CANDIDA TE GENE APPROACHES IN ASTHMA GENE DISCOVERY，435,810美元)；轮班制对生殖的 影响(RO TATING SHIFTWORK AND REPRODUCTIVE OUTCOMES，307,018美元)；有机 磷农药对人类生殖健康的影响(ORGANOPHOSPHATE PESTICIDES AND HUMAN REPRODUCTIVE HEALTH，516,473美元)；尼古丁成瘾易感性的遗传因素(GENETICS OF NICOTINE ADDICTION VULNERABILITY，35,865美元)；气管感应与肺功能的遗 传因素(GENETICS OF AIRWAY RESPONSIVENESS AND LUNG FUNCT ION，660,282美 元)。 　　2000年度NIH共资助了4万多个项目。据美国《科学》杂志报道，在基因组方 面获资助最多的科学家得到6530万美元。生物医学基础研究方面获得资助最多的 是1250万美元。临床、社会科学方面最多获得1190万美元。这些科学家获资助的 项目数量都少于徐希平。徐以415. 97万美元的总金额在“获得6个以上的资助项 目的研究者”中排在第4位。徐希平主持的这9个项目，全部是在中国采集样本， 大部分现场在安徽省的安庆地区。除此之外，他所领导的哈佛大学群体遗传学研 究计划从1997年即开始与英国的双子星座公司合作，在安徽省的安庆地区为其采 集并提供5000对孪生子的血样。 　　为什么选择中国安徽？ 　　徐希平1996年在向NIH申请资助他所领导的“气管感应与肺功能的遗传因素” 的预算论证中，这样写道：“美国有1200多万哮喘病人，他们半数以上在18岁以 下。最近，美国每年花在治疗哮喘病方面的费用估计在60亿美元。”在哮喘病和 慢性阻碍性肺病这类气管疾病中，要害的问题是具有很强的基因基础的气管感应 和肺功能水平。而要剖析这些基本的基因“需要独一无二的人口资源，准确而全 面的表型，以及有效的研究设计”。 　　他之所以建议在中国安徽进行“基因筛选”，是因为那里人口“众多，是同 种，大多数没有看过病”。 　　在给NIH的项目申请报告中，徐希平提出，要做与哮喘病和慢性阻碍性肺病 相关的两类中间表型，即以对组胺、甲胆碱或其他非特定主缩肌增加感应为特点， 靠剂量相关的斜率来测量的气管感应和一秒钟内的强迫呼气量，“理想的研究设 计只考虑表型极不一致的同代同胞对”。“由于要表型成千上万个家庭才能识别 一个这样的同代同胞样本，所以在很多研究中，这种策略是不可行的”。但是， “有中国的规模在那里”，给每类中间表型“收集150对极不一致的同代同胞对” 的样本是没有问题的。为气管感应收集的样本“相当于大约600对表型一致的同 代同胞对”，这样的量“超过现有的任何研究”。 　　这个研究项目的假设是，在比较闭塞的安徽省，哮喘病人家庭的基因对这些 表型的影响是普遍的。徐希平在申请报告中提到，在美国，慢性阻碍性肺病患者 很多都用过药物，使研究受到影响，而在中国这“很罕见”。他说，选择安庆做 基因研究有以下几点理由：(1)“个体在民族、环境、职业和饮食方面相对来说 都是同质的”；(2)“村庄已存在了几千年，常住人口相当稳定”；(3)“580万 人口的规模足以确保有4000户指标个案家庭”。在徐希平为第一作者的一篇关于 中国农村血压问题的研究论文(《中国农村的血压确定因素》，1997年2月发表) 说，这项在安徽枞阳进行的研究的一个“强项”，就是“大多数受试者没有服用 过任何降压药物”。 　　徐希平与他人联名在1997年5月一期的《癌症原因控制》发表的论文《基因 与环境的联系：为什么中国提供了特殊的机会》，这样说过：“人类基因组计划 通过提供人类基因图谱，将对我们研究和理解人类疾病的能力产生巨大的影响。 然而，人类许多最普遍的疾病却是无数基因复杂的相互作用的结果。即使有人类 基因目录可用，分析通常的人类疾病所涉及的复杂的基因与环境的相互作用的任 务，仍令人望而生畏。由于中国的人口特性和巨大规模，中国人口为人类基因的 研究和利用生物技术最近的革命的能力提供了一种独一无二的资源。中国为复杂 疾病的基因研究提供了一种非常的群体，理由如下： 　　(1)13亿人口的资源使得获得大量有着稀有(和常见)疾病的实验对象成为可 能；　(2)许多地区保留了相对的基因同质性；(3)分层清楚；(4)城乡之间和地 区之间环境因素和疾病发病率反差都很大；(5)家庭成员都在一起；(6)流行病学 研究成本合算。” 　　此外，在1996年10月向NIH提交的申请报告中，徐希平还强调他在安徽有 “很好的网络” ，而且“成本低”：“我们得天独厚地适合开发表型极不一致 的同代同胞对，他们作为替代类型的同代同胞常常传递几倍的联系信息，因为我 们在中国的网络完全能够胜任识别总共30 0对(表型)极不一致的同代同胞对的筛 选要求，这种筛选可以达到上万个体。”他提到了在安徽做项目的另一个好处， 就是：“事实上，我们已经收集了大约25%的这类(表型)极不一致的同代同胞对 (的样本)”，早在1993年，“哈佛—中国对基因、环境、营养和人体健康的合作 研究”就在安徽省的“基线跨专业研究”中“调查了总共6万成人和儿童”。在 申请这个项目时，徐希平早已经开始在安庆工作。1999年12月第160卷第6期《美 国呼吸保健医学杂志》发表的以徐希平为第一作者的论文《一个中国农村社区的 肺功能家庭聚集》(Familial Aggregation)，就明确说，现场调查是在1994年7 月1日到1998年1月26日进行的。“哮喘病指标个案家庭是通过一个多阶段的过程 在8个县(枞阳、怀宁、潜山、桐城、太湖、望江、宿松和岳西 )收集的”。这8 个县都属于安庆市。 　　徐希平在1997年3月就“气管感应”项目给NIH的补充报告中，概括了中国大 陆特别是安庆作为“基因研究的理想现场”的几点理由：第一，“哮喘病表型在 临床显示上与西方世界的哮喘病一样，因此保证了普遍性”。第二，“哮喘病和 慢性阻碍性肺病患者与西方国家相比，很少甚至不用药，因此，与所有现行西方 的研究形成鲜明对比，没有因为用药造成的混乱”。第三，“中国很少有离婚， 不变的、稳定的家庭单位在闭塞的农村地区是规范，这就得以收集综合数据”。 第四，“中国农村的家庭规模比西方国家大。虽然政府有个一孩政策，但是农村 地区并没有实行，那里核心家庭的平均规模是6口人”。第五，“安庆地区的人 口两千年来一直很稳定，对在线性不平衡的基础上做过细的图谱是很理想的”。 第六，“现场操作的费用低，使我们可以非常便宜而且迅速地筛选几百万受试者， 而无须本项目承担费用 ”。第七，“有非常高水平的合作，在我们所有在安庆 地区的基因研究中，参与率超过95%” 。第八，“目前还没有以亚洲人，特别是 中国人为基础的研究可以与之相比，而中国人占世界人口的五分之一(12亿)”。 　　最后，“我们有在中国工作的广泛经验，建立了一支能干的现场队伍和实验 室队伍，有能力收集高质量的表型数据，提取DNA，用新的研究设计进行高质量 的表型”。 　　NIH终于批准了这个项目，期限是1997年7月10日到2002年6月30日。在它批 准徐希平申请报告的备忘录中，提到了这项研究的主要强项，包括：“(1)研究 者们对哮喘病流行病学的广泛了解；(2)采用比较闭塞的同种人口，将有助于识 别哮喘病和慢性阻碍性肺病的可疑基因位置；(3)能根据非常庞大的统计因子获 得广泛的表型数据，而其收集费用不需由本研究项目负担；(4)因为有数量可观 的家庭，使得研究设计(如表型极不一致的兄弟姐妹配对)的选择可以非常有效”。 　　最早的资助者是谁？ 　　为什么NIH不必负担“广泛的表型数据”的收集费用呢？因为在NIH进入以前， 哈佛大学这些项目已经有人资助。对此，徐希平在申请NIH资助“气管感应”项 目时，做了较为详细的说明：“1994年12月，(徐希平任首席科学家的)长宁 (Channing)实验室与(美国)千年制药公司达成协议，在中国安徽表型500个家庭 (400个哮喘家庭，100个非哮喘家庭)，并把500个家庭的DNA提交给千年公司进行 匿名基因搜寻，寻找哮喘基因。……1996年5月31日，这项协议延长到1999年底， 家庭数量增加到1034个哮喘家庭和146个对照家庭。协议同意支付长宁筛选哮喘 家庭的费用，并严格规定要一个患病的家长和两个患病的兄弟姐妹。”协议同意 支付费用的项目包括“问卷、嗜伊红细胞计数、支气管扩张剂测试、气管感应测 试、心率变异检测、为将来的血清分析采血，以及DNA提取”。“协议规定千年 公司对他们在基因搜寻中发现的任何基因享有唯一的专利权。” 　　千年制药的资助有多少？据《华盛顿邮报》报道，该公司对哮喘病这一项的 初期投入是 300万美元，后来又追加50万美元，要哈佛的中国基因项目提供400 个糖尿病家庭的DNA样本。如果美国媒体的报道不可信，那么，徐希平1996年在 向NIH申请资助“气管感应”项目时，列了一个他本人受其他方面资助的单子， 其中有几项因为是“私人来源”，被提供材料的信息自由办公室抹去。这几个项 目是：(1)从94年9月1日到99年10月31日的“哮喘病基因项目”，共999996美元， 主要是“收集和分析中国的问卷及肺功能数据和血样(做基因分析)，探索哮喘病 的基因基础”。(2)从95年10月1日到96年12月1日的“安徽省遗传学研究”，共 134906美元，主要是“II型糖尿病试点研究，调查从II型糖尿病家庭获得(数据) 的两种不同策略的可行性”。(3)从96年3月1日到98年2月28日的“中国肥胖症分 子遗传学流行病学研究”，共30 0613美元，主要是“研究肥胖症的遗传基础， 联系到疾病的原因，设计并最终开发出治疗这种病的新疗法”。 　　在1997年3月提交的补充报告中，徐希平所列的“私人来源”的资助如下： (1)94年9月1 日到99年10月31日的“气管感应的遗传流行病学”，共100万美元， “收集和分析中国的问卷和肺功能数据及血样(做基因分析)，通过(表型)一致的 同代同胞对分析来探索哮喘病的基因基础”。(2)98年1月1日到2001年12月31日 的“基础研究调查”，共553212美元，“在中国确立一个孪生子表型资源”， “研究环境和基因因素对复杂疾病影响的流行病学”。在这份报告中，徐希平列 出他转包给合作者之一的John Rogus的“其他资助”项目中，有一项明写着 “与千年制药公司”分包，就是94年9月1日到99年10月31日的“气管感应的遗传 流行病学” ，共100万美元。 　　千年公司成立于1993年。据《华盛顿邮报》报道，1995年12月，在它同意资 助哈佛在安徽的哮喘病项目5个月之后，瑞典一家很大的制药公司Astra就同意投 给新千年公司5300万美元，对呼吸道疾病的遗传基因进行研究。千年公司和哈佛 官员都认为，是安徽项目确保了这笔投资。现在，它的雇员已从最初的100来人 发展到超过千人。据2001年12月16日《科学时报》报道，该公司“近日透露，他 们将出资20亿美元收购Cor治疗公司。这是迄今为止生物技术行业最大的一次收 购”。 　　现场调查是怎样进行的？ 　　徐希平在向NIH申请资助“气管感应”的报告中，叙述了在安徽进行现场调 查的情况。报告说，“我们研究(项目)的每个县，都有一个三级医疗网络(县、 乡、村)。这个医疗体系在 25年前建立，为所有居民提供医疗服务，它下属的 28000名内科医生为进行一项哮喘病的遗传基因研究提供了一个独一无二的机会。 为开始这样一项研究，通过一个多阶段的过程识别出了哮喘病指标个案家庭。首 先，安徽医科大学和安庆市医院/研究所的核心研究员在每个乡办了一个为期3天 的培训班，培训乡级和村级医生，收集指标个案家庭的信息。第一天用来解释研 究的目的、规模和程序。介绍了指标个案家庭的定义，举出几个例子。要求每个 村医回到自己的诊所准备一个名单，列出所有的有哮喘病患者或支气管病患者家 庭。在后两天，从所有的村医那里收集起所有指标个案家庭的信息。安徽医科大 学附属医院的肺病专家同乡医村医一起检查了所有指标个案家庭的名单，去掉那 些不合乎要求的家庭。培训班结束后，现场队员和村医访问了每个指标个案家庭， 用一个短的问卷证实村医提供的信息。他们还收集了一些额外的信息，包括家庭 人口多少，家谱，健康状况，症状和用药情况。” 　　“根据这些信息，按以下标准选出指标个案家庭：(1)哮喘病患者至少8岁； (2)有一个至少8岁的同代同胞也有哮喘病；(3)父母都健在；(4)父母有一人有哮 喘病史；(5)患病的同代同胞的病是慢性的，时断时续地咳嗽或气喘已连续3年。 我们进一步识别出……有严重哮喘病的，有另外患病的同代同胞的，有初患哮喘 病的家庭，以及属于一个较大家系的核心家庭。最终的指标个案必须符合下列标 准之一：(1)一年之内至少看过3次内科医生(治过敏的或治肺病的)；(2)有3年以 上哮喘病史的在一年之内至少去过医院一次。” 　　对于符合标准的家庭，“要求所有的家庭成员都知情同意”。然后，“按照 NIH关于哮喘病遗传学的合作协议进行下列程序：“1、将评估呼吸道史和症状、 职业和吸烟史、家庭环境以及家庭哮喘病和其他慢性或遗传病史的问卷标准化； “2、肺功能检测(肺活量测定法)；“ 3、对所有受试者用大于60%的FEV1做甲胆 碱测试；“4、支气管扩张剂测试；　“5、用阳性阴性对照测试皮肤对10种特定 抗原的反应；　“6、抽血看血清IgE水平，phadeatop，嗜伊红细胞和白细胞数 量，提取DNA。” 　　在报告中，徐希平说，“在今后4年里，我们每年将为每个表型积累40对极 不一致的同代同胞对。现场数据收集将在1999年6月完成，届时将获得总共4000 以上个家庭的大约2万个个体进行分析。” 　　一些美国和中国专家提出，这里涉及到两个很敏感的问题：第一，做这类实 验是否严格使用了一次性针头？第二，对参与者使用的药物对他们有无敏感？当 然，这里还涉及到所有参与者——仅“气管感应”一个项目就有“4000以上个家 庭的大约2万个个体”——是否真正对所有上述情况真正“知情同意”？ ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(groups.yahoo.com/group/xys)◇◇