◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇   再谈上海有机所马大为教授造假   回答深秋十月《失误不等于造假——评Strong2《上海有机所马大为教授造 假的由来》》   strong2   很遗憾看到深秋十月《失误不等于造假》的文章。如果马大为教授的J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9706-9707论文不是造假,那是什么?我们再看看事实:   1, 1997年Kazuo Shin-ya等人报道了天然产物Kaitocephalin的分离,基于 NMR数据报道了其骨架结构。见:Kazuo Shin-ya, Jung-Sik Kim, Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa and Haruo Seto, Structur of Kaitocephalin, A Novel Glutamate Receptor Antagonist Produced by Eupenicillum shearii, Tetrahedron Letters 1997, 38, 7079-7082.   2, 2001年4月,Hiroyuki Kobayashi, Kazuo Shin-ya等人基于两维NMR的分 析结果,决定了Kaitocephalin的绝对构型。见:Hiroyuki Kobayashi, Kazuo Shin-ya,Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa and Haruo Seto, Absolute configuration of a novel glutamate receptor antagonist kaitocephalin, Tetrahedron Letters 2001, 42, 4021-4023。此时,作者认为天然产物 Kaitocephalin在其2位的氨基为S-构型。作者虽然报道了错误的构型,但作者的 错误是可以原谅的,他们分析的实验数据导致了他们的错误。而且,他们在下一 篇的论文中改正了错误。   3,同年8月,上海有机所马大为教授抢先在J. Am. Chem. Soc以通讯论文发 表了其天然产物Kaitocephalin的全合成工作。马大为教授在论文中明确表示: 与Kaitocephalin权威样品的光谱数据对照比较,肯定他们合成的kaitocephalin 与天然的样品是同一的(comparison of the spectroscopic data of the product with those of authentic kaitocephalin confirmed the identity of our synthetic kaitocephalin)。   马大为教授在其论文中感谢Kazuo Shin-ya教授所提供的kaitocephalin立体 化学信息。这说明马大为教授早在其论文发表之前已与Kazuo Shin-ya等人有学 术交流,早已认定2位的氨基为S-绝对构型。马大为教授在其论文中所声称的他 们合成的kaitocephalin与天然的样品是同一的,即认定他们所合成的2位的氨基 为S-绝对构型。   由马大为教授的J. Am. Chem. Soc通讯论文可以看到,其2位S-构型氨基由 (R)-Garner醛在最初的第五步引入,其构型一直保持到25步全合成的完成。很明 显,马大为教授合成路线的设计是朝着2位的氨基为S-绝对构型方向而去的,也 是建立在2位的氨基为S-绝对构型的基础上。以此合成路线,马大为教授的应该 得到2位的氨基为S-绝对构型的产物。这是稍有有机合成常识的人都能看到的。   4,不幸的是,当日本学者在进一步确定天然产物Kaitocephalin构型时,发 现了他们自己的错误。日本学者完成了2位的氨基为S-绝对构型的产物的全合成 (即为马大为教授的全合成产物)后发现:   4.1,他们的合成样品与天然产物Kaitocephalin的氢核磁共振光谱不同;   4.2,他们的合成样品与天然产物Kaitocephalin的高压液相色谱的保留时间 也不同。   同时,他们用氢核磁共振的NOE效应证明天然产物Kaitocephalin 2位的氨基 不是S-绝对构型,而是R-绝对构型。2002年初,他们发表了论文,报道了他自己 原来预测的其2位的氨基为S-构型是错误的,而其正确的构型应为R-构型。见:M. Okue, H. Kobayashi, K. Shin-ya, Y. Hayakawa, H. Seto, H.Watanabe and T. Kitahara, Synthesis of the proposed structure and revision of stereochemistry of kaitocephalin, Tetrahedron Letters 2002, 43, 857-860。   由于他们合成了与马大为教授相同构型的相同化合物,他们的化合物与天然 产物不同。这就引发了他们的怀疑,他们引用了马大为教授的首次天然产物 Kaitocephalin全合成的 JACS 的communication论文,但非常不能理解为什么马 大为教授说他合成的错误的产物与天然产物Kaitocephalin是相同的(Very recently, the first synthesis of 1 was reported: Ma, D.; Yang, J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9706-9707. We cannot understand why their synthetic 1 was identical to the natural compound)。   5,同时,日本学者亦完成了天然产物Kaitocephalin的全合成研究工作,其 2位的氨基为R-构型。他们声称是他们首次完成了天然产物Kaitocephalin的全合 成。见:Hidenori Watanabe, Masayuki Okue, Hiroyuki Kobayashi and Takeshi Kitahara, The First Synthesis of Kaitocephalin Based on the Structure Revision, Tetrahedron Letters 2002, 42, 861-864。日本科学家 以1.3%的产率,远远低于马大为教授8%的产率得到的合成产物。其合成产物核磁 共振光谱数据和高压液相色谱数据清晰可靠,与天然Kaitocephalin相同。   6,鉴于以上日本学者的研究工作,马大为教授不得不于2002年5月对其2001 年的论文进行更正(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6792.),说最后一步反应 发生了预想不到的消旋化,得到了1/1的消旋产物。其机理在别处进行讨论(The last step should give a mixture of (2R,3S,4R,7R,9S)- and (2S,3S,4R,7R,9S)-isomer in a ratio of about 1/1 via the unexpected racemization. The detailed mechanism will be discussed elsewhere)。   可以看到,马大为教授的全合成设计是得到2位的氨基为S-绝对构型的全合 成产物,如果真正的发生了预想不到的消旋化,只能进一步的证明他原有的思路 和合成设想是错误的。而由错误的思路和错误的合成设计,发生了预想不到的消 旋化就得到了全合成的天然产物吗?很难想象这里他讲的是真话。   再看一下Kaitocephalin的化学结构,就会发现马大为教授最后一步化学反 应消旋化的更正不仅是越描越黑,而且也是越造越假,以假证假。   Kaitocephalin的分子中共有三个羧酸。其1位为羧酸,2位为R-构型的氨基, 3位为S-构型的羟基,4位为R-构型的羧酸,9位亦为S-构型的羧酸。使2位R-构型 的氨基消旋的前提是1位的羧酸过渡为2个负离子的烯醇化结构,然后才能产生消 旋化。   而马大为教授全合成的最后一步反应是用1N的氢氧化钠水解分子中的酯基和 唑烷酮结构。而1N氢氧化钠的碱性远远不足以使羧酸过渡为有2个负离子的烯醇 化结构,因而不能使氨基酸的氨基消旋化。这也是为什么在氨基酸的氨基保护反 应中氢氧化钠等碱经常性的被使用的原因。在这种情况下,氨基酸的氨基不能被 消旋化,这是有机合成化学中的常识。   如果退一步说,就算马大为教授最后一步用1N的氢氧化钠水解反应消旋化能 成立。这样的结果更糟糕。如果Kaitocephalin的分子中1位为羧酸在1N的氢氧化 钠的作用下可以烯醇化,那么其3位为S-构型的羟基自然就要产生beta-消除反应 形成2,3位的双键。同时,分子中的9位氨基也要消旋化。这样,合成中的分子 根本不可能仅仅发生2位S-构型的氨基消旋化而不发生其它的反应。这一定是要 发生多个反应,产生多个产物,成为一锅粥。这明显与马大为教授声称该水解反 应收率为92%远远的不同。   所以说,马大为教授不仅2001年J. Am. Chem. Soc的通讯论文造假,他的 2002年最后一步化学反应消旋化的更正(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6792.) 不仅是越描越黑,而且也是越造越假,以假证假。   综上所述:   1,马大为教授合成路线的设计是朝着2位的氨基为S-绝对构型方向而去的, 也是建立在2位的氨基为S-绝对构型的基础上。由此合成路线的本意不是得到2位 的氨基为R-绝对构型的正确天然产物Kaitocephalin。   2,日本学者的工作证明:马大为教授合成的S-构型产物的光谱数据根本不 能与天然产物Kaitocephalin相同。可马大为教授为什么说与权威样品的光谱数 据对照比较,肯定他们合成的kaitocephalin与天然的样品是相同的?这里,马 大为教授拿不出来与权威样品的光谱数据可以进行对照比较的光谱数据,不能自 圆其说,明显是在凑数据,在说谎,在造假。没有也不可能有别的解释。   而日本学者进行的天然产物Kaitocephalin全合成,其合成产物核磁共振光 谱与天然Kaitocephalin相同。日本学者的产率为1.3%,远远低于马大为教授讲 的以8%的产率得到合成产物。这样,怎么不认为马大为教授的首次天然产物 Kaitocephalin全合成是一个大笑话。其实,是马大为教授算计错了。他没有想 到早已认定2位的氨基为S-绝对构型是错误的构型。   3,马大为教授没有完成天然产物Kaitocephalin的全合成,否则,以其论文 声称的8%的产率可以轻松得到很纯的合成产物,会有漂亮的核磁共振光谱数据。 要知道上海有机所有中国最大的600兆核磁共振光谱仪。奇怪的是马大为教授的 没有可以证明自己全合成的核磁共振光谱数据。   4,由于马大为教授的造假,使他丧失了一个很好的机会。他合成的2位的氨 基为S-绝对构型的化合物不是天然产物。他本来可以有机会指证日本学者早先确 定天然产物Kaitocephalin在2位的氨基的S-绝对构型的错误的。他的造假使他失 去了这一绝好机会。   5,天然产物Kaitocephalin并不复杂,对于一个好的合成化学家来说,合成 它并非是困难之举。它仅仅是一个有5个不对称中心,分子量仅仅为494.28的氨 基酸类天然产物。而重要的是谁首先合成了这一分子,因为该化合物有一定的生 物活性。如果能因此合成在美国J. Am. Chem. Soc.发表中国第一篇天然产物全 合成的communication,其意义远远大于该分子合成的本身。在此之前,中国还 没有人(包括院士)能发这类论文。   J. Am. Chem. Soc.的communication论文在有机合成领域有非常高的地位。 能在J. Am. Chem. Soc的发通讯论文对国内的课题组来说有多不容易,多荣耀, 这是代表着世界水平有机合成科研的象征。马大为教授的这篇论文是中国第一篇 天然产物全合成的J. Am. Chem. Soc. 的communication论文。很明显,这一论 文自然为上海有机所的著名青年科学家---马大为教授的中科院院士的申请铺平 了道路。2005年马大为教授进入中科院院士增选初步候选人名单。   6,马大为教授不仅2001年J. Am. Chem. Soc的通讯论文造假,他的2002年 最后一步化学反应消旋化的更正(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6792.)不仅 是越描越黑,而且也是越造越假,以假证假。马大为教授的这种不仅不思悔改, 而且以假证假的态度极其糟糕。马大为教授的做法是目前国内浮躁,浮夸,弄虚 作假的社会风气在上海有机所,在科学界的又一个缩影,也是国内科学界给人们 的又一个可悲可耻的大笑话。   7,我的本意决对不是要攻击上海有机所马大为教授。我们没有任何怨恨, 也相互不认识。凭心而论,马大为教授在国内的科研应还可以的。但他真的不应 该这么做。我的本意是呼唤中国多有一些耐得住寂寞,踏踏实实,实事求是,认 认真真的作人,作学问的诚实的科学家。 (XYS20060516) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇