◇◇新语丝(www.xys.org)(xys3.dxiong.com)(www.xysforum.org)(xys2.dropin.org)◇◇ 　　青、链霉素是怎么废掉的？从抗生素的耐药谈起并回Linchuang君 　　作者：白衣咸饭 　　这类题目本来不该由我来写，而应该由感染领域的专家比如Linchuang君来 写。一是因为自己不是这方面的专家，甚至连离使用抗生素的“平均水平”都差 距甚远，对新的抗生素比如什么第四代头饱什么的，连名字都说不上来一个两个， 前不久还闹过一次笑话（以后再说怎么个“笑法”）。二是自从与寻正争论以来， 我觉得没有意义的争辩很无聊，所以专心写点科普。但写下来的体会是，在妇产 科领域写东西，除了偶尔查查数据的多少外，基本上是一气呵成。质量比较高一 些不说，也不打什么草稿，想到哪写到哪，反正有写完的时候。但对妇产科以外 的行业，就明显地感到力不从心，真是“隔行如隔山”。现在既然Linchuang君 不愿意就这些小问题写科普，我就来抛砖引玉，希望Linchuang君或其他同仁写 出更好的东西来。这既是挑战，也是激励，否则，人都是有惰性的。不把专家们 （如Linchuang君）的知识激励出来，放在肚子里长霉，对大家都没有什么好处。 在谈正题之前，我也顺便回答Linchuang君两个问题：第一，你在前面评白衣兄 的错误中提出的几个问题，咸饭一直都没敢（也没有）忘记，会在这里慢慢消化 （回答）的。第二，感谢你抬举了我。作为一个妇产科医生，我给自己打的分数 大约是85分；但是如果叫我去做其它科室的医生，我估计是50分都不到，如果做 某些内科的科室主任，绝对不超过三个月就要被下级医生给哄下台。做农民或工 人的话，那就只能是负分，帮倒忙了。在抗生素这个问题上，我是“抱残守缺”， 还是坚持原则，先不做结论好不好？这次对那个洋小孩的经验用药，丝毫没有成 为我自豪的资本，相反，我感到很悲哀。在一家三甲医院里，明知道给一个小孩 子做药敏，却给了一个喹诺酮类药，是无意中的疏忽，还是压根儿就不懂得怎么 做药敏？我为这样的检验科可悲，也为这样的“三甲医院”感到可耻。 　　感谢斑竹前不久写了发现青霉素和链霉素的历史的文章，加上大家对这两种 抗生素都有一些认识，所以对青、链霉素的发现过程与作用就不说了，反正它俩 都快死了。链霉素的死因很清楚，不是没有效果，而是毒副作用太大，尤其是容 易损伤听神经，使千万个家庭的幸福蒙上了阴影。大家一定对“千手观音”有深 刻的印象，万人瞩目的奥运会上的三千哑女之舞，其实，应该是中国医疗界的耻 辱。原因很简单：她们中的绝大多数是链霉素或庆大霉素的受害者。从她们的年 龄看，应该是些20岁左右的少女。20年前，正是大家认识到链霉素对听力损害很 大，应该放弃使用链霉素而大规模改用庆大霉素的时候。那时我刚参加工作，在 新生儿室待过一段时间。对于那些腹泻的孩子，老师的医嘱就是口服8000单位的 庆大霉素，效果很好。当时庆大霉素在中国使用不久，加上又非常便宜，所以使 用者众。又过了若干年，我们突然发现，庆大霉素并非当初上市时所言，对听力 没有什么毒副作用，只是相对于链霉素而言要小一点。所以庆大霉素后来也慢慢 地在小儿科给“代谢”了。链霉素、庆大霉素、卡拉霉素、奈体米星等所谓的氨 基糖甙类抗生素，不断地被更新换代，除了耐药性方面的原因之外，如何使这些 抗生素的毒副作用更小，应该是Linchuang君一文中所说的升级换代有其必然性 的部分正确的原因。当然，Linchuang君认为抗生素要不断地更新换代，而我只 认为部分需要更新换代，这是我们的分歧点之一，这里算回应了Linchuang君前 文中的另外一个问题。 　　与链霉素在临床上的消失不一样的是，青霉素主要是因为其广泛使用，导致 细菌产生了耐药性。在二战和50年代甚至60年代，使用青霉素10万单位、20万单 位，就可以对敏感菌株产生良好的效果。但是，到了70年代，已经有80万单位一 支的青霉素出现。到了80年代末期，青霉素的使用剂量达到800万－1200万单位/ 天，其疗效还不如50年代的10万单位。后来头饱类抗生素的使用，尤其是国产头 饱类的生产，极大地降低了头饱类的价格，所以青霉素就基本上在临床上消失了， 我们总不能把青霉素的剂量使用到无穷大。 　　细菌的耐药性是抗生素使用过程中最严重的问题之一。谁都知道这不是一个 好东西，但别说大众，就是每天在临床上工作的医生，也没有几个人知道细菌的 耐药性是怎么产生和传播的。其实，细菌的耐药分为天然或突变耐药与获得性耐 药两类。前者是染色体介导的，DNA的天然突变率约为十万分之一，发生率较低， 其临床意义不大。而获得性耐药主要通过质粒介导。也就是说，具有耐药性的菌 株上的质粒，感染了那些没有耐药菌的菌株，将其携带的耐药基因传给了本来不 耐药的细菌，使之也获得了耐药性，成为耐药菌株，这是临床上耐药菌广泛传播 的主要原因。就耐药机理而言，主要有以下几方面：1）产生灭活酶或钝化酶， 如b内酰胺酶，氨基糖甙类钝化酶，氯霉素乙酰基转移酶，红霉素酯化酶等；2） 细菌细胞膜或细胞壁的通透性改变使抗生素不能渗透到细菌内，如革兰阳性菌对 多粘菌素的耐药就是由于细菌细胞壁增厚使药物渗透障碍所致，铜绿假单胞菌对 多种常用抗生素的耐药是由于膜上存在特定的药物泵，把药物泵出膜外；3)抗生 素作用靶位改变，如细菌可改变体内二氢叶酸合成酶，使该酶不易被磺胺药作用 而出现耐药；4）细菌生产药物的拮抗物，如耐磺胺药的金葡菌产生的对胺基苯 甲酸可达敏感菌的20倍。一种细菌也可能同时有几种机理共同导致耐药性的产生。 　　上面的这段话，不是我的专业，当然不是我的知识和观点，是抄来的，当然 我用我的语言改写了一下。理解了这一点，也就理解了为什么在医院住的时间越 久，身上的细菌的耐药性就越强。本来无需住院的，结果住了院，获得了耐药菌 株，自己还不一定知道。 　　抗生素在使用的过程中，还有一个二重感染问题。所谓二重感染，是指在抗 生素使用过程中患者体内的菌群发生了失调，引起了新的感染。人体内的许多器 官系统内都存在着一定的细菌，如口腔、肠道（尤其是结肠和直肠）和阴道，堪 称人体内的三个微生态体。这三个部位平时都是有很多细菌的，但它们平时并不 致病。但如果一个人病了，使用了某种抗生素，尤其是广谱抗生素，有时不仅杀 灭了我们需要消灭的致病菌，多数情况下是连体内的身体所需的对人体无害甚至 有益的细菌也一起杀灭了（如杀灭了产生维生素K的细菌），使这个生态系统发 生失衡。如果其中的某种原来被抑制的细菌对使用的药物不敏感，就会在“天敌” 被消灭的情况下大量繁殖，产生新的感染，这种感染叫做二重感染。多数发生在 使用广谱抗生素时间长、手术大、老年人、应用肾上腺皮质激素以及糖尿病患者 等人身上。二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌和葡萄球菌等。由于二 重感染的病原菌基本上都是经过“选择”后的病原菌，所以往往对多种抗生素耐 药，这是二重感染的一大特点。加上患者抵抗力低下，一旦发生，常很难控制。 比如所谓的伪膜性肠炎，就是二重感染中的一个很好例子。病人在使用氨苄西林、 林可霉素、克林霉素时发生率较高，病因就是肠道内的菌群发生了失调，导致艰 难梭菌（Clostridium difficile）大量繁殖。艰难梭菌产生外毒素，作用于下 段结肠，有时也累及全结肠。多于抗菌药物使用过程中或停药后2－3周内发生， 临床表现为大量腹泻，水样便，达10余次/日以上，常含有粘液或有血便，少数 可排出斑块状假膜，伴腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热，严重者出现循环衰竭、 水电解质紊乱、中毒性巨结肠、腹水、低蛋白血症等，死亡率较高。其实，除了 万古霉素外，几乎所有的抗生素均可引起伪膜性肠炎，我这里仅仅是举个例子而 已。 　　如果合理使用抗菌素如Nanfangyi11网友所说，“有效、安全和经济”的治 疗方案都是合理的，我前面的那篇文章岂不就是废话连篇？别忘记了，如果有两 种价格一样、同样对某种药物敏感和安全的药物，我们应该选择哪一个？是应该 选择抗菌谱宽的药物，还是应该选择抗菌谱窄的药物？在这里，答案看似简单， 其实，很多医生会“回答”正确，但使用“错误 ”。标准的做法应该是使用抗 菌谱窄的药物，以尽量减少药物对体内菌群的影响。但临床上绝大多数医生们往 往使用广谱抗生素。不为别的，就为一个问题：心理安慰和钱。前者是怕病人说 没有用好药（其实指贵药），后者是为了一点蝇头小利。现在的中国还有几个医 生，有几个著书立说的专家，在提倡这一点？所以，“有效、安全和经济”仅仅 是合理使用抗生素的原则之一，但绝对不是它的全部。 　　在本文结束之前，仅以一位曾经从事过药理研究后来从事内科工作的同事给 我的下属讲课时的一段话结束本文：细菌耐药性的防治主要从以下几方面着手： 1）合理使用抗生素：主要由临床医师完成，包括正确掌握抗生素预防与治疗的 适应证、剂量大小、疗程长短、联合用药等，同时开展耐药性监测，尽量在明确 病原菌和药敏试验结果后使用抗生素，必要时进行联合药敏试验。对于细菌易于 产生耐药性的药物如大环内酯类、利福平必需联合使用以减少耐药性的产生。2） 防止交叉感染：国内许多医院已成立感染科，负责本医院交叉感染的监控与指导 治疗，对交叉感染的防止将发挥积极作用。3)开发新的抗菌药物：这是药理工作 者的责任。这是他10年前的话，现在收入在这里，我觉得还是有其合理性。 　　对于所谓的超级耐药菌的问题，我还是期待我们的感染科专家给我上课。写 抗生素的耐药性，绝对不是我的专长，我也学不会狗狗点东西就来这里充专家。 我是真心希望Linchuang君多写点这方面的东西，免得咸饭在这里出了洋相还丢 人现眼。上面的一些东西，很多也许已经老化，希望指正。 　　致歉：本人在“表扬还是批评？——评GULFMOON君的《英国生小孩记》” (XYS20081123)一文中，没有注意到GULFMOON夫妇是周四入的院，以至于文中相 关内容错误，特此向GULFMOON夫妇和所有读者致歉。但该错误对该文的基本思想 没有造成误解，所以文章的观点我还是予以坚持。另外，正规的临产的宫缩应该 是每5－6分钟一次，每次持续30秒以上，视为临产。对于在我的博克中指出此错 误的网友Lunesia，表示衷心地感谢！ (XYS20081126) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys3.dxiong.com)(www.xysforum.org)(xys2.dropin.org)◇◇