◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys1.dyndns.org)(xys888.dyndns.org)◇◇ 　　糖效应可医否？ 　 原著：安似若　（《科学》编内撰稿人） 　　研究人员说，一个前景不错的抗忧郁新药在今年的第三期临床测试中失败，说 明心理药剂学上一个几十年之久的老问题值得更多的研究。 　　去年冬天，精神科（１）专家和制药公司执行长官们热切地期待着一种抗忧郁 新药的出世。彼时，正在好几个临床测试中的一种奇特化合物－一项命名为ＭＫ－ 869的默克发明－看上去笃定要成为每日服用抗忧郁剂者的新千年药物。发表在《科 学》（1998年9月）上的结果已经表明它作用不错，而且不会象市场上其他药物一样 引起性功能障碍的副作用。默克在十二月肯定地向财务分析师们说，ＭＫ－869很可 能是一台巨型造币机。但是，一月二十二日，默克突然转向地公布，ＭＫ－869只能 作为一个对付化疗时出现的呕吐反应的药物而进入非常有限的市场，而作为一种抗 忧郁剂，它将被束之高阁。出了什么问题呢？ 　　部份研究人员总结出，默克被“糖（２）效应的诅咒”击中。默克的新闻公报 解释，公司分析来自一月的一个新测试的数据时，发现服用糖剂（３）的病人出乎 意料之外地好转，与服用ＭＫ－869的病人相差无几，抹除了申请新药的理由。这个 新闻是默克和华尔街的一条绊索：默克股票价格在新闻公布的当日跌落五个百分点。 不过，它的价格在一周之内已经回弹，个中部份原因是，据位于新泽西瑞卫的默克 研究实验室的执行副总裁沈白拓介绍，默克已经在测试一种可能更具功能以及“比 ＭＫ－869好得多”的新型抗忧郁剂。 　　ＭＫ－869的逆转对默克而言，也许只是一个暂时的挫折，但是，它标明了心理 药剂学中长期存在的一个问题－糖效应。它是一个将魔力注入许多抗忧郁药物测试 的现象，它使得某些测试以失败告终，而且，因为临床工作人员被迫招募更多的病 人来取得统计显著的数据，它使得这些测试的成本增加。药物开发者认为它是一种 掩盖具潜在功用的化合物的效应的职业风险。但是，存在比这更多的内容。一部份 精神科专家和临床心理学家们为糖效应的功能所迷住，认为它不是一个问题，反倒 是一个凭以洞察心理卫生的资源。某些人－如康州大学石佗分校的心理学家柯绪－ 更进一步，向占有几十亿美元的抗忧郁剂市场的科学基础提出挑战：他们辩说，许 多（药用）化合物，甚至是那些有良好实证族谱的化合物，它们本身也就是稍复杂 一点的糖剂。 　　这是少数人的看法，但是，在研究人员企图理解象ＭＫ－869这类有前景的药物 是如何失败之时，它得到了新的关注。即使是主流科学家也同意，这个课题被忽视 了。马里兰大学巴尔地摩分校精神科研究中心主任古朋泰说，糖效应就好似一个胖 软的第二肚子，令学界和工业界的研究人员更加舒服地视之不见。 医疗奇迹 　　自从它奇迹般的功能在五十年代被发现以来，糖效应就使得医学研究复杂化。 例如，给予一颗简单的糖丸或注射一点水，就可以减缓（病人）症状，甚至是治愈 一种疾病－只要病人相信他们会得到一种真实的药物。 　　为了使新药具有“真实”价值，公司在测试时，将病人随机地分配到被施与糖 剂或者药物的一组。因为抱有希望的病人和医生能不知不觉地使测试结果发生偏离， 大多数测试是双盲的：病人和医生两者都不知道病人会被给予什么。只有当测试结 束和拆盲之后，经过两组的结果相比较，才能显示一种新药物是否中的。 　　对于有强烈心理因素的身体困扰，譬如疼痛，焦虑和忧郁，糖剂反应率经常很 高，使得证明药物的有效性更为困难。在抗忧郁剂的测试中，耶鲁心理卫生临床研 究中心主任查倪说，药物组病人的好转率达百分之六十五，并非异常。但是，糖剂 组病人的好转率也通常达到百分之三十五。两组之间的差异往往微弱到统计不显著。 “那个，大概是（抗）忧郁研究失败的最常见原因。”　美国食品和药物管理局的 精神类药物产品组负责人劳偌说。 　　研究人员认为有几种不同因素在帮助某些被施与糖剂的人们好转的过程中扮演 了一个角色。忧郁经常忽隐忽现，所以测试中观察到的好转可能是病情自然循环的 一部份。仅是进入一个测试就可以帮助一些病人，查倪说，无论他们带回家的胶囊 中盛的是何物，“您来啦，您没有得到过任何帮助，现在您遇上了一个关心您的人， 一个询问您生活的人。那个，会使症状好转。” 　　因为忧郁是不容易定量的，所以对药物的测试结果也可能会模糊不清。当测试 一个譬如是降胆固醇药物的功能时，沈白拓说，研究人员可以在最后计数每一组的 死亡者：“您用不着是一个火箭科学家来做这些测试。”　但是，忧郁通常是靠哈 密尔顿等级去计量，病人在譬如心情，自罪感，自杀念头和失眠等每一项目中，被 计入1至4点。通常地，如果病人的“哈密”积分下降点不低于百分之五十的话，就 被记录为“反应者”。但是，糖剂组中许多病人也可嵌入那个评估标准之中。 　　选择病人不当，也可能是一个因素。当一个实验中的许多病人并没有真正地受 被研究的病因困绕，或者只有轻度症状时，结果可能是不确定的。劳偌说他在食品 和药物管理局的工作经历支持这个看法。当公司在八十年代中期开始测试非自控强 迫症药物时，他回忆到，糖反应率几乎为零。“随着时间的推移，开始看到一个抖 然上升－迈入一个可以较为合理地推断某些测试因为糖反应率过高而失败的地步，” 　他说。出现这种现象的一种可能的原因是，随着越来越多的研究进行，招募病人 的竞争性加强，临床工作人员将标准放宽，而把更容易对糖剂做出反应的人士征入。 　　因为一个高的糖反应率能使一个药物的功能看上去有所下降，食品和药物管理 局建议药物公司在每一个测试中加入第三支“膀臂”－编第三组病人，给他们施与 在以前的测试中已经显示出效应的旧药。如果测试没能证明新药的功能，但是也未 能发现糖剂与旧药之间的差异，“至少，您可以将此记录为一次失败的测试，而非 推断您的新药无效，”　劳偌说。从法规调控上看，一次失败的测试－不象一个阴 性结果－不能用作给药物扣分的依据。劳偌又说，“这有点类似旨在保护公司的保 险条约。”　许多公司重视这一条建议；例如，在默克的MK－869　测试中，默克就 从默萨那一代产品里选用了一种经检验过的药物－公司拒绝说是哪一个品牌－用于 测试，发现它也一样，未能超出糖剂。 何为“真？” 　　研究人员一致认为，一个更聪明的测试设计可能减少，但永远不可能消除糖剂 反应。而且，柯绪辩论道，糖剂效应的广泛程度提示了它是几乎所有抗忧郁药物具 有功效的一个不可遗缺的部份。为了检测这个观点，柯绪和同事，位于麻省尼赫门 的西部木屋医院的心理学家赛巴斯坦去年进行了一项由19个抗忧郁剂测试组成的抽 象综合分析。他们发现了普通的糖剂反应，但是将它作了另一种表述－其反应不是 作为一个单独的因素，而是作为被测试药物的“真实”功效的百分比。他们的结论 是：这些测试中的抗忧郁剂的功效对糖剂效应的依赖程度可能高达百分之七十五。 例如，如果一个抗忧郁剂引起哈密尔顿等级下降12点的话，那么糖剂效应可能承担 了其中的9点。他们将这些发现于6月登载在一份美国心理协会属下同僚评估的电子 刊物《预防与医治》（journals．apa．org／prevention）。 　　这个研究触发了一系列登载在同一网址的愤怒的评论。许多人批评这一研究的 作者们从一系列不同的测试中抽取数据的方式－一个“不能接受的方法”，哥伦比 亚大学精神科专家柯宁发火地说。其它研究者反对说，即使作者们是对的，哈密尔 顿积分的一点之差可能代表病人状况的巨大转变。 　　然而，真正地使事件剧升的是一个更加挑人心弦的声称：柯绪和赛巴斯坦辩论 说，那百分之二十五的“真实”药效甚至也可能只不过是隐藏着的糖剂效应而已。 他们写道，病人经常可以斟透仔细使用的双盲布。因为真正的抗忧郁剂有明显的副 作用－譬如口燥，呕吐，眩晕，或性功能障碍－测试参与者可能猜出他们是吞服了 一颗药物还是一片糖剂。的确如此，某些研究已经显示，高达百分之八十的病人能 正确地猜到他们被分在哪一组。这种透光可能引起药物组的更多好转，并非是由药 物的活效，而是由病人和医生对药物会生效的期望所造成的。而另一方面，控制 （糖剂）组的病人会因怀疑他们没有得到那种有潜效的新药物，而可能表现得差点。 哪怕是药物组和糖剂组之间的一点细微差异，都可能夸大药物的功效，柯绪说。 　　柯绪和赛巴斯坦的一些同行们支持他们的发现。例如，纽约州立大学赛汝库分 校的卫生科学中心临床心理组负责人葛林布在几个研究中都得到了相似的结论，并 且在1997年出版的《从糖丸至万金油》一书中，综述了这些证据。“如果人们因为 自以为在药物组里，从而取得身体反应的话，他们趋于产生反应。”　葛林布说。 他指出几个研究来，其中之一是对比检测三环甘类（抗忧郁剂默萨的前产品）与模 仿这类药物的副作用的却没有心理动激活效（４）的阿托氛的功效。在这些检测中， 葛林布说，药物与糖剂的差异微弱。而且，在一个发表于1994年的对默萨的抽象综 合分析之中，葛林布发现此药的作用与它的副作用程度成正比。“这真是一个讽刺， 因为（默萨）是以其副作用少而打入市场的”，他说。“可是我们发现，副作用越 多，它的效价越高 。” 　　认为抗忧郁剂可能不过只比糖剂好一点的观点不能与制药公司并驾齐驱。默萨 的制造厂家，位于印地安那州的印地安那普理斯的礼莱拒绝讨论这一问题，因为， 一位发言人说，“默萨的效力早己确立。”　沈白拓承认道，某些测试中的双盲也 许不完美，但是，其对测试结果的影响“极具猜测性”。他认为“市场上的抗忧郁 剂其实是生效的，这一事实不能由糖剂效应和其它的任何东西所解释。”　他补充 说，“我愿意将药物给我妈。” 　　许多学界的研究人员如同此受。只有少部份的候选药物通过食品和药物管理局 的筛选程序，柯宁说，所以“如果是有活力的糖剂生效的话，所有的候选药物都会 过关。”　对他来说，柯绪的观点“没有理出什么有意义的头绪。”　位于马里兰 州贝石岱的国立精神卫生研究所的主任贺曼认为柯绪的释解“非常火热．．．作为 一个医生，如果说我所看过的求医者都仅是由于糖剂的价值而好转的话，那是何等 的奇迹。”　他说到。柯绪说，他没有惊讶于这类反应。“抗忧郁剂已经成为精神 科职业的主要支撑物。”他评论道。 　　为了加强他的论点，柯绪正在与位于华盛顿特区的乔治华盛顿大学医学中心的 卫生策略研究中心的慕午一道进行一项新研究。凭据信息自由法，两人从递交食品 和药物管理局评估的30个测试报告中取得数据；这些报告涉及到五种现代抗忧郁剂： 默萨，索高，泊司，安氛术，以及参总。“我正在开始将这个研究写出来，”　柯 绪说。“但是，（据己有的数据），我们再一次算出，百分之七十八的药效能够由 糖剂重复出来。”　他希望，这次按食品和药物管理局的法规所安置的统一方法所 进行的研究，会使得批评无立足之地。 　　但是，为了准确地明白糖剂效应是如何影响结果的，柯绪说，他希望使用一种 新设计。在这个曾经被他用于一项有关咖啡研究的设计里，病人中的一半被告知会 得到糖剂，另一半被告知会得到药剂。然而，实际上，每个一半都进一步分成糖剂 组和测试（药剂）组。这种设计使得研究者能够发现，当人们认为他们没有得到药 物时，药物的效应如何。柯绪承认，这其中包含了作假，但是，他认为，如果研究 非常重要，而且事后给病人禀明的话，在伦理上还是可以接受它。柯绪说他想与默 克接触，试探它是否对用此方法测试ＭＫ－869感兴趣。但是，沈白拓马上否定这个 主意：“那是一个否－否，”他说，“您不能对病人说假话，因为那样的话，他们 没法签署自愿（参与实验）表格。 　　葛林布同意，测试的标准不应放弃，但是，他又说，如果能够对揭示糖剂效应 的重要性有益的话，一、两个修缮也许是值得的。例如，可以询问测试对象，他们 认为自己在哪一组，以及可以对药物与摹仿它们的副作用的“活糖剂”作更多的比 较。 　　谁会支持这一类实验呢？“可以肯定地告诉您，制药业不会资助任何降低它们 的研究成果的研究。”位于安娜堡的密西根大学的心理学家和神经科学家樊良史坦 说。也不会有许多学者对深入探讨这个话题感兴趣，古朋泰说。“它会有益于我们 对我们的治疗手段的局限性拥有一个更好的认识。”　他说，但是“现实是，作为 一个生物医学科学家，我们看到了所有这方面的信息，我们知道它起着作用，但是， 我们没有真正地锚住它。” 　　不过，那个情形可能即将发生变化（５）。贺曼说，他希望看到更多的研究深 入到糖剂的功能。“如果我们收到一个研究糖剂的（抗）忧郁（效应）的『项目资 助』申请，而且它有科学道理的话，我会非常感兴趣。”　他接着说，他还希望与 一个新的，应国会要求而正在由国立卫生署设置的替代与补充医学中心在这类研究 上合作。“我们对糖剂的功能了解的越多．．．我们就能设计出更好的、不自欺的 （药物）测试方法。” 注： 1　也可译成神经科。一般而言，当功能发生障碍时，称精神问题；当器质有变化时， 称神经问题。事实上，两者常常同时发生，或者不能区分。 2　有人译成安慰剂。但是，此词在中文里已有特殊的含义。因为糖是产生这一现象 最常用的物质，故用于此处。 3　蔗糖或者是其它结构简单的，一般被认为是不具备药物功能的化学物质。 4　这类药物可以引起人体生理反应（副作用），但其作用位点在不在中枢神经系统 之内。 5　美国国立卫生署的许多研究所已经联合建立项目，资助糖效应机理的研究。一般 认为，这些研究的结果将激发科学界利用全新的眼光和方法，对人体的功能作更深 入的研究。 【原载　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，　２８４（５４１２）：２３８ 此项工作未接受实际任何形式的资助，中译本的文责由读者自负】 texy译 ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys1.dyndns.org)(xys888.dyndns.org)◇◇