◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇ 破解最致命的流感病毒之谜 ·方舟子· 近年来世界各地不断有禽流感爆发并导致人员死亡，“禽流感”成了媒体上 出现频率颇高的一个令人望而生畏的词汇。许多专家担心，在不远的将来禽流感 会演变成可以在人群中传播的人流感，在世界范围内爆发导致大批人死亡的流感 大流行。历史上最致命的、导致数千万人死亡的流感大流行发生于1918年。10月 5日，美国疾病控制与预防中心宣布，美国科学家已全部测定了导致1918年流感 的病毒的基因组序列，并重建了该病毒。这一成果，将会有助于人们预防、诊断 和治疗将来的流感大流行。 一、流感病毒花样多 提起急性传染病，2003年萨斯病流行时所引起的全球性恐慌人们仍记忆犹新。 在当时萨斯病毒被许多人夸张地描绘成了最致命的病原体，甚至有人声称它是为 了填补天花病毒而诞生的。其实有一种传染病，在它肆虐的时候，比萨斯、乃 至天花都还要可怕。它就是几乎人人都得过的流行性感冒。 在美国，平均每年有5%到20%的人染上流感，20多万人因病重住院，3万6千 人因此死亡。但是，日常遇到的这类流感相对来说还是比较温和的。偶尔会出现 传染性和毒性都特别强的新型流感病毒，引发全球性的致命流感。在上个世纪， 曾经爆发过三次流感大流行，都在一年内传遍全世界，导致了大批人死亡。1968－ 69年间的流感大流行导致约75万人死亡，1957－58年间的那一次则使约1百万人 丧生。但是最严重的是1918－19年间的流感大流行，光是在美国的死亡人数就超 过50万，使美国平均寿命降低了10年。而全世界大约有5亿人被传染，死亡人数 保守的估计至少2千万人，实际的死亡人数可能在5千万人左右，是有史以来最为 严重的一次瘟疫。通常因流感而丧生的人以幼儿、老年人和体弱多病者为主，但 是在1918年流感中，青壮年却有非常高的死亡率，而且发作非常快速，许多人 在患病48小时内便告不治。 流感是由病毒引起的，对付它没有像用于对付病菌的抗生素那样的特效药， 目前市场上各种各样的感冒药实际上只是用于减轻感冒症状，并不能消灭病毒。 获美国食品药品管理局批准上市的4种抗流感病毒药物能够有效地抑制流感病毒的 繁殖，但是也只是缩短病程1－2天。对付流感病毒的最好武器还是人体自身的免 疫系统。如果在近期内患过流感，或注射过流感疫苗，那么再遇到同一类型的流 感，身体对它就有了免疫力。但是就像许多种病毒，流感病毒非常容易发生变异。 每一年流行的流感病毒会与以前的有所不同。结果，人体免疫系统就难以识别、 消灭它们，因此得过流感的人以后还可能再得。 对流感易感人群来说，最好的办法是注射流感疫苗预防。流感疫苗是根据预 测下一次的流感会由什么类型的流感病毒引起，而提前准备的。如果遇到的是一 种没有预测到的流感病毒，那么预备的疫苗不会起作用。如果是一种新型的流感 病毒，人体从未遇到过，对其无免疫力，那么就会在人群中爆发流感大流行。 1957－58年和1968－69年的流感大流行就都是由于禽流感病毒和人流感病毒重组 产生新型的流感病毒引起的。 那么1918年的流感呢？它的病毒是从哪儿来的？为什么如此致命？当时落后 的生物医学研究并没能给我们留下答案，当时科学家甚至还不知道流感是流感病 毒引起的，更不要说分离、保存标本。而在事隔80多年后再去追根溯源，其困 难程度不难想像。分子生物学的进展，才使得这项破解多年悬案的工作成为可能。 二、致命病毒的秘密 领导这项破案工作的科学家是美国军队病理学研究所的陶本伯格（Jeffery Taubenberger）博士。该研究所保存着数百万具人体组织标本，有的已保存 了上百年，包括化学之父道尔顿（1766－1844）的眼球标本。上世纪90年代，陶 本伯格实验室开发出一种分子生物学技术可以从人体医学标本分离出基因。他 们用这种方法测定出是什么样的基因突变导致道尔顿患上色盲。在为这种方法寻 找新用途时，陶本伯格想到了1918年流感。 军队病理学研究所保存着大约70具1918年患流感死亡的年轻战士的肺部标本， 陶本伯格小组从其中的两具发现了流感病毒的残迹，并分离出基因片段，1997 年在美国《科学》杂志上发表了论文。但是，这些标本已经过福尔马林浸泡和石 蜡封存，病毒的遗传物质（核糖核酸）受到严重破坏，陶本伯格只得到了9个 小片段。他迫切想得到保存更完好的标本，但是又不知道到哪里去拿，直到有一 天收到退休病理学家哈尔丁（Johan Hultin）的来信。 哈尔丁在年轻的时候也想要找到1918年流感病毒，他获悉阿拉斯加有一个因 纽特人的村庄，1918年遭到了流感毁灭性的打击，全村80人有72人死亡，尸体被 埋葬在永冻地带。会不会有流感病毒被完好地冷冻在哪里呢？哈尔丁在1951年前 往该村庄打开坟墓，带回4具肺部标本，试图从中分离出病毒，未能成功。46年 后，哈尔丁在《科学》上读到陶本伯格的论文，向他写信提供信息。陶本伯格劝 说哈尔丁再去一次阿拉斯加。于是就在那一年的8月，72岁的哈尔丁自掏3200美 元，又去了因纽特人的村庄，找到了一具保存非常完好的女尸，带回其肺部组织 标本交给陶本伯格。 这几年来，陶本伯格小组从标本中陆续分离出许多病毒基因片段，逐步拼接 出这种流感病毒的各个基因。到现在，该病毒的基因组（共8个基因）序列已全 部被测定，分析结果发表在10月6日出版的英国《自然》杂志上。 有了病毒基因组序列，我们就不难推断它是从哪进化来的：它的基因组序列 非常接近禽流感病毒，而它的全部8个基因的序列都与其他的人流感病毒存在显著 的差异，这表明它是从禽流感病毒而不是从其他人流感病毒进化来的。用陶本伯 格的话来说：“它是所有哺乳动物流感病毒中最像禽流感病毒的。” 美国疾病控制中心的塔姆佩（Terrence Tumpey）等人根据陶本伯格测定的 序列，人工合成了该病毒的基因组，将其注射到人肾脏细胞中（相当于病毒入侵）， 细胞据此合成了病毒，也就是说，1918年流感病毒被重建出来了！他们在10月7日 出版的美国《科学》杂志上报告说，他们将该病毒注射到小鼠中，发现其毒性高 得惊人。在注射2天后，试验组小鼠的体重下降了13％。4天后，试验组小鼠肺部 组织中该病毒颗粒的数量，是对照组（注射了一种当代的流感病毒）的39000倍！ 6天后，试验组小鼠全都死了，而对照组的小鼠都活着。如果把1918年流感病毒基 因组中的血凝素基因（血凝素的作用是帮助病毒入侵细胞）换成当代流感病毒的 同等基因，该病毒就不会再杀死小鼠。把基因组中的复制酶基因（复制酶起复制 病毒的作用）换成当代版本，也显著降低了病毒的毒性。接下来还需要进一步研 究哪些基因突变是对毒性的高低至关重要的，这样就可以针对性地开发疫苗和设 计药物。 三、悲剧会不会重演 在听说1918年流感病毒在实验室里重建出来的消息后，许多人的第一反应都 是：它会不会从实验室泄漏出去？ 这项研究是在美国疾病控制中心的批准和监督下，在生物安全防护三级实验 室中进行的。微生物学实验室的安全防护程度分为4级，一级最低，四级最高。 三级的要求非常苛刻，实验人员上身需要穿戴隔离服，实验室处于一个完全密 闭的负压环境中，进入的空气不可能倒流，排出的空气也经过消毒、过滤处理。 美国疾控中心认为这对流感病毒实验已足够安全。但是反对者指出，三级实验室 并非万无一失，2003年和2004年分别在新加坡和北京都发生过萨斯病毒从三级实 验室泄露出去导致人员死亡的事故，应该使用最为严格的四级实验室才能把外泄 事故减少到最低程度。 另一种担忧是：该病毒的基因组序列和重建方法全盘公开发表后，敌对国家 或恐怖组织会不会如法炮制，将它重建出来做为致命的生物武器？在两篇论文发 表的前一周，美国国家生物保安科学顾问委员会召开紧急会议，对论文进行审核， 一致同意其发表，认为让科学界分享这项成果有助于促进对流感的研究，其益处 超过了风险。 万一该病毒被意外地或有意地释放到人群中，是否会重演死亡数千万人的大 悲剧？不太可能。该病毒在1918年出现的时候，是一种新型的流感病毒，人体 对其没有免疫力。后来出现的人流感病毒，许多是从该病毒进化而来的，因 此，如果该病毒在现在再次出现的话，大部分人对它不会完全陌生，会有一定的 免疫力。而且，我们既然知道了它的基因组序列，就可以制备针对它的疫苗。 1918－1919年流感死亡人数如此多的一个重要原因是当时的医疗卫生条件相当差， 放血疗法还被做为一种治疗方法。当时丧生的许多人如果在现在用现代医学技术 完全可以挽救，而且，实验表明现有的抗流感病毒药物对该病毒也能发挥作用。 我们似乎用不着过分担心。 但是，另一方面，有抗药性的流感病毒毒株有可能出现，而比起80多年前， 交通的便捷和国际旅游的频繁大大加速了新型传染病的传播速度。再发生一次严 重的流感大流行，并不是危言耸听。在去年年底，世界卫生组织的专家曾经做 出评估，认为下一次流感大流行将会使200万至5000万人丧生。但是没有人能够 预测它会由哪一种流感病毒毒株导致，会在何时发生以及会有多么严重。对1918 年流感病毒的深入研究，或许能够给我们提供一些答案。 2005.10.8. （中国青年报2005.10.12） (XYS20051013) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇